Friday lectures : Pr. Didier STAINIER, Transcriptional adaptation, an RNA-based mechanism of genetic compensation.

Extrait.

Chaque génome humain contient environ 100 variants entraînant une perte de fonction, avec environ 20 gènes complètement inactivés. Certains de ces gènes inactivés sont des gènes essentiels, pourtant, ils sont présents à l'état homozygote chez des individus apparemment en bonne santé. Cette absence de phénotype, totalement inattendue, a également été observée chez des organismes modèles couramment étudiés, allant de la levure aux mammifères. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer ces observations, notamment la Compensation Génétique (CG). La CG se manifeste par des altérations de l'expression ou de la fonction des gènes/protéines, conduisant à un phénotype similaire au type sauvage chez des individus mutants homozygotes ou hétérozygotes qui devraient normalement présenter des défauts évidents. Traditionnellement, on pense que la CG implique des boucles de rétroaction protéique où, si un composant d'une voie régulatrice est déficient, un réarrangement compensatoire dans le réseau ou l'activation d'un gène redondant fonctionnel se produit. Cependant, tous les réseaux de régulation majeurs n'ont pas évolué pour intégrer de telles caractéristiques complexes. Un autre mécanisme de CG est le processus nouvellement identifié d'Adaptation Transcriptionnelle (AT) : certaines mutations délétères, mais pas toutes, déclenchent une modulation transcriptionnelle de gènes dits adaptatifs. Selon la nature de ces gènes adaptatifs, la CG peut avoir lieu. Notamment, contrairement à d'autres mécanismes sous-jacents à la robustesse génétique, l'AT n'est pas déclenchée par la perte de fonction des protéines.

Nous avons découvert l'AT en essayant de comprendre les différences phénotypiques entre les embryons de poisson-zèbre knockout (mutants) et knockdown (morphants). Des études ultérieures ont identifié d'autres exemples d'AT chez le poisson-zèbre ainsi que chez C. elegans et dans des lignées cellulaires de mammifères. En générant et en analysant plusieurs allèles mutants pour ces gènes, y compris des allèles non transcrits, nous avons constaté que l'ARNm mutant est nécessaire pour déclencher l'AT. Sur la base de ces données et d'autres encore, nous émettons l'hypothèse que toutes les mutations provoquant la dégradation de l'ARNm mutant peuvent déclencher l'AT. Le modèle actuel suggère que les fragments de dégradation de l'ARNm mutant se relocalisent dans le noyau où ils modulent l'expression des gènes. Les questions clés concernant l'AT incluent l'identité des gènes adaptatifs et les mécanismes sous-jacents à leur modulation transcriptionnelle. Cette présentation couvrira nos données publiées et non publiées sur l'AT dans plusieurs systèmes modèles, notamment le poisson-zèbre, C. elegans, Neurospora, et les cellules de mammifères en culture. Des données supplémentaires exploreront les applications thérapeutiques de l'AT.

animé par Sophie JARRIAULT