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Les bactéries du tube digestif, élément essentiel au tic-tac de l’horloge moléculaire intestinale

La physiologie du tube digestif est orchestrée par l’horloge circadienne des cellules épithéliales et des signaux envoyés par le microbiote.

9 mai 2013

Depuis sa création, la vie sur Terre est rythmée par le cycle circadien qui correspond à l’alternance en 24 heures du jour et de la nuit. Chez les mammifères, chaque cellule possède une horloge moléculaire circadienne qui assure l’alternance régulière de périodes d’activité et de repos d’environ 12 heures. Dans une étude publiée dans la revue Cell datée du 9 mai 2013, l’équipe de Pierre Chambon à l’IGBMC démontre que le bon fonctionnement de cette horloge dans les cellules de l’épithélium intestinal nécessite la présence de microorganismes non pathogènes (le microbiote, constitué pour l’essentiel de bactéries) qui vivent dans le tube digestif en étroite symbiose avec leur hôte. 

Une seule couche de Cellules Epithéliales Intestinales (CEI) forme la barrière physique qui sépare le reste du corps des quelques 100.000 milliards de micro-organismes qui constituent le microbiote intestinal essentiellement composé de bactéries normalement non pathogènes, dites commensales, vivant en étroite symbiose avec leur hôte. De nombreuses études portant sur des souris élevées stérilement  ou dépourvues de microbiote par traitement antibiotique ont révélé que la colonisation de l’intestin par les bactéries est bénéfique pour l’équilibre physiologique (homéostasie) de leur hôte en contrôlant de nombreux processus  au niveau de l’épithélium intestinal (absorption intestinale, immunité innée, prolifération cellulaire, activités métaboliques, etc…).

 

Des travaux réalisés au cours des dix dernières années ont révélé la nature du dialogue moléculaire qui sous-tend la symbiose hôte-microbiote, en démontrant qu’elle nécessite l’interaction entre des composés provenant du microbiote et des récepteurs appartenant au groupe des « Toll-like receptors » (TLRs) localisés à la surface des CEI. Se posait alors la question : comment ces interactions entre TLRs et composés provenant de bactéries commensales peuvent-elles contrôler, au niveau moléculaire, de nombreuses fonctions physiologiques ? Nombre de ces fonctions sont orchestrées selon un rythme imposé par l’horloge circadienne et marquées par l’alternance de deux phases d’environ 12 heures, l’une correspondant à la période d’activité, et l’autre à celle de repos, chacune de ces phases étant caractérisée par l’expression d’une série de gènes qui leur est propre afin de répondre à des besoins spécifiques. L’ensemble de ces observations conduisit les chercheurs de l’IGBMC à postuler, puis à démontrer que l’expression des gènes TLRs est sélectivement déclenchée par un rouage  de l’horloge circadienne, le gène RORα, qui est exprimé au début de la phase d’activité.

 

Ainsi, grâce à l’activation rythmique du rouage  RORα de l’horloge circadienne, les signaux arythmiques émis par le microbiote sont « convertis » en une signalisation rythmique par les TLRs, qui stimulent sélectivement l’expression des gènes caractéristiques de la période d’activité. Ceci jusqu’au moment où l’aiguille de l’horloge circadienne ayant tourné et atteint la phase de repos, le rouage RervErbα, de l’horloge  réprime la synthèse des TLRs et autorise l’expression sélective des gènes contrôlant l’homéostasie pendant la période de repos, ainsi que la production de glucocorticoïdes par les cellules de la partie terminale de l’intestin grêle, l’iléon (voir Figure 1).

 

En l’absence de microbiote, la désorganisation de l’ « axe » microbiote-TLRs-horloge circadienne se traduit dans les CEI par l’altération de l’expression des gènes codant pour les protéines qui constituent les rouages de l’horloge circadienne, et aussi par l’altération de l’expression des gènes qui présentent normalement un profil d’expression circadien. Il y a augmentation de l’expression des gènes qui sont exprimés durant la phase de repos au détriment de ceux exprimés pendant la phase d’activité. De plus la surproduction de glucocorticoïdes par l’iléon entraine l’apparition d’un syndrome de type pré-diabétique.

 

En conclusion, cette étude révèle des mécanismes moléculaires jusqu’alors inconnus qui sous-tendent l’extraordinaire symbiose entre le microbiote et l’épithélium intestinal, en démontrant comment des signaux émanant du microbiote agissent en se liant aux TLRs des CEI pour contrôler le bon fonctionnement de leur horloge circadienne qui, elle-même,  joue un rôle crucial dans le contrôle de la physiologie intestinale. Par ailleurs, les travaux de l’équipe de Pierre Chambon illustrent de façon saisissante comment des récepteurs cellulaires membranaires (ici les TLRs) peuvent, en liaison avec l’horloge circadienne, convertir des signaux arythmiques en des profils rythmiques d’expression des gènes. Enfin la découverte d’une liaison directe entre le microbiote intestinal, le cycle circadien et l’équilibre physiologique de l’épithélium intestinal ouvre de nouvelles perspectives concernant l’origine et la physiopathologie des affections intestinales et (ou) systémiques qui sont liées à des altérations du microbiote et (ou) du cycle circadien, notamment chez les personnes travaillant en horaires décalées.

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