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Actualités scientifiques

ARNm, pièges fatals pour neurones

Au sein des neurones sains, les protéines DGCR8 et DROSHA sont uniformément réparties dans le noyau. Dans les neurones atteints de FXTAS, ces protéines sont séquestrées au niveau des répétitions CGG des ARNm du gène FRM1. © IGBMC

Sequestration of DROSHA and DGCR8 by Expanded CGG RNA Repeats Alters MicroRNA Processing in Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome.

Sellier C, Freyermuth F, Tabet R, Tran T, He F, Ruffenach F, Alunni V, Moine H, Thibault C, Page A, Tassone F, Willemsen R, Disney MD, Hagerman PJ, Todd PK, Charlet-Berguerand N.

Cell Rep 28 mars 2013


7 mars 2013

L’équipe de Nicolas Charlet-Berguerand de l’IGBMC a dévoilé le processus physiopathologique du syndrome FXTAS, une maladie neurodégénérative d’origine génétique qui concerne une personne sur 4000. Des travaux publiés le 7 mars 2013 dans le magazine Cell Reports.

 

 

Le syndrome d’ataxie et de tremblement associé à l’X fragile (FXTAS) est une maladie neurodégénérative d’origine génétique identifiée dans les années 2000. Cette pathologie qui se déclare chez des patients âgés de plus de 50 ans, associe des troubles de la motricité (tremblements, perte d’équilibre) évoluant vers un déclin cognitif. Sa découverte se fait fortuitement par des cliniciens américains qui étudient une maladie génétique, le retard mental lié à l'X fragile. Ils remarquent que nombreux de ces patients avaient des grands-parents souffrant de troubles moteurs, considérés alors comme des syndromes parkinsoniens. Ces personnes étaient, en réalité, atteintes du syndrome FXTAS.

 

La mutation génétique mise en cause dans le syndrome FXTAS est une variante de celle responsable du syndrome de l’X fragile. Elle consiste en une répétition anormale de trois nucléotides (CGG) au niveau de la séquence du gène FRM1. Le nombre de répétitions a des conséquences dramatiquement différentes sur l’état de santé des individus. En dessous de 40 répétitions, les individus sont sains et au-delà de 200, ils souffrent du syndrome de l’X fragile. Le motif CGG, est répété de 50 à 200 fois chez les patients atteints du syndrome FXTAS.

 

Dans les neurones des patients atteints du syndrome FXTAS, le gène FRM1 est correctement transcrit en ARN messager, mais la présence des motifs CGG entraine le repliement du brin d’ARN sur lui-même, formant une structure particulière, en épingle à cheveux. Cette conformation de l’ARNm est reconnue par deux protéines, DGCR8 et DROSHA. L’équipe de Nicolas Charlet-Berguerand a montré que ce couple de protéines se retrouve piégé au niveau de l’ARN toxique qui s’accumule dans le noyau des neurones. Or, DGCR8 et DROSHA sont des effecteurs essentiels de la chaîne de biosynthèse de micro ARN, des constituants impliqués dans la régulation de l’expression génétique et indispensables à la vie. Chez les patients atteints du syndrome FXTAS, seule une faible quantité de protéines DGCR8 et DROSHA reste disponible pour la synthèse des micros ARN entrainant une diminution de leur quantité et la mort cellulaire des neurones.

 

Pour la première fois, cette étude montre que des répétitions anormales dans la séquence d’un gène peuvent provoquer une maladie neurodégénérative, apportant un éclairage nouveau sur les possibles processus physiopathologiques de ce type de maladie. Bien qu’ils restent à être confirmés in vivo, ces résultats ouvrent d’ores et déjà des perspectives thérapeutiques. Le développement de molécules permettant de libérer DGCR8 et DROSHA des ARNm toxiques pourrait enrayer la dégénérescence cellulaire. En effet, les chercheurs ont montré que l’augmentation de la quantité de ces protéines suffisait à secourir les neurones. Un espoir, alors que règne un désert thérapeutique en ce qui concerne les maladies neurodégénératives.

 

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