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Actualités scientifiques

Une nouvelle voie de régulation de la mitose

L’addition d'une molécule d’ubiquitine sur la protéine kinase PLK1 déclenche son retrait du kinétochore permettant ainsi la stabilisation des interactions entre les kinétochores et le fuseau mitotique. © Nat.Cell Biol.


Ubiquitylation-dependent localization of PLK1 in mitosis.

Beck J(1), Maerki S, Posch M, Metzger T, Persaud A, Scheel H, Hofmann K, Rotin D, Pedrioli P, Swedlow JR, Peter M, Sumara I.

Nat Cell Biol Apr 2013


3 mars 2013

L’équipe d’Izabela Sumara à l'IGBMC a identifié une nouvelle voie régulant la distribution spatio-temporelle de la kinase PLK1, essentielle à la progression mitotique. Une étude publiée le 3 Mars 2013, à Nat. Cell Biol.


Chaque jour, environ un milliard de cellules parmi les 10.000 milliards qui composent le corps humain doivent être renouvelées. Plusieurs étapes régissent le passage d'une à deux cellules identiques. En premier lieu, l'ADN est dupliqué, puis les deux copies identiques d'ADN forment les chromosomes qui seront séparés lors de la division cellulaire. Lors de l'alignement des chromosomes au centre de la cellule, une étape cruciale de la mitose, un réseau de câbles appelé fuseau mitotique est formé. Celui-ci établit des contacts avec les chromosomes, au niveau de leurs kinétochores, ce qui permet leur séparation en deux lots distincts destinés aux futures cellules filles. Cette étape est soumise à une régulation précise, une erreur de distribution du matériel génétique pouvant conduire à une instabilité génomique et ainsi, à la formation de tumeurs.


PLK1 est une protéine kinase connue pour jouer un rôle clé dans le processus d'alignement des chromosomes au cours de la mitose. Si dans un premier temps, PLK1 s'accumule au niveau des kinétochores, elle doit ensuite en être retirée pour permettre la poursuite de la division cellulaire. Bien que la répartition spatio-temporelle de PLK1 au cours de la mitose soit connue, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent incompris. L'équipe d'Izabela Sumara à l'IGBMC a identifié une nouvelle voie de régulation de PLK1, basée sur l'E3 ubiquitine-ligase CUL3, qui est essentielle au bon déroulement de la mitose.


Les chercheurs ont montré que CUL3 interagit avec PLK1 via une protéine adaptatrice, KLHL22. Lorsque le complexe CUL3 se lie à PLK1, il catalyse l'addition d’une molécule d’ubiquitine sur la protéine kinase, ce qui déclenche son retrait des kinétochores permettant ainsi la stabilisation des interactions entre les kinétochores et le fuseau mitotique. Cette nouvelle voie est cruciale pour la progression mitotique, l'inactivation des complexes CUL3-KLHL22 conduisant à de graves défauts de ségrégation chromosomiques et à la mort cellulaire. Ces résultats démontrent que non seulement la localisation de la kinase au niveau des kinétochores est nécessaire pour la progression mitotique, mais son retrait au moment opportun est tout aussi important.


Cette étude établit le rôle capital de la signalisation ubiquitine dans la régulation spatio-temporelle de la mitose et ouvre la voie à de futures études pour une meilleure compréhension du rôle de l’ubiquitination. Le complexe CUL3-KLHL22 semble avoir des affinités spécifiques pour d'autres kinases, suggérant que le mécanisme mis en évidence pourrait être plus général. Par ailleurs, de nombreuses kinases mitotiques, dont notamment PLK1, sont dérégulées dans des pathologies telles que le cancer. Une meilleure connaissance des voies de signalisation CUL3 pourrait ainsi aider au développement de futures stratégies anticancéreuses.

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