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Actualités scientifiques

Vers la compréhension de l’ataxie de Friedreich

Rôle de la frataxine au cours de la formation d’un noyau fer-soufre. © Sandra Bour

Mammalian frataxin controls sulfur production and iron entry during de novo Fe4S4 cluster assembly.

Colin F, Martelli A, Clémancey M, Latour JM, Gambarelli S, Zeppieri L, Birck C, Page A, Puccio H, Ollagnier de Choudens S.

J Am Chem Soc 16 janvier 2013


11 février 2013

En collaboration avec deux groupes de recherche du CEA, l’équipe d’Hélène Puccio à l’IGBMC a dévoilé le rôle d’une protéine, la frataxine, dans la biosynthèse des noyaux fer-soufre. Ces résultats constituent une avancée majeure pour la compréhension de la physiopathologie de l’ataxie de Friedreich, une maladie génétique rare.  Des travaux publiés le 20 décembre 2012 dans la revue Journal of the American Chemical Society.


Impliqués dans de nombreuses fonctions biologiques telles que les mécanismes de transcription, de traduction, de réplication de l’ADN, de génération d’énergie ou de régulation de la quantité de fer cellulaire, les noyaux  fer-soufre sont des groupements chimiques essentiels à la vie. Formés de l’assemblage entre des ions fer et de sulfure, ils confèrent grâce à leurs propriétés chimiques, des fonctions particulières aux protéines auxquelles ils sont associés. La synthèse des noyaux fer-soufre est assurée dans la mitochondrie par un complexe multi-protéique, une des machineries cellulaires les plus conservées au cours de l’évolution. Commune à l’ensemble du règne animal, elle est présente de la bactérie à l’homme où elle entraîne de nombreuses maladies telles que des ataxies, encéphalopathies, anémies, ou myopathies, lorsque elle est défaillante.

 

Initialement mise en cause dans l’ataxie de Friedreich, la fonction de la frataxine, une des quatre protéines qui compose le complexe, suscite l’intérêt de la communauté scientifique depuis une dizaine d’années. Différents travaux ont montré son implication dans le métabolisme du fer cellulaire et plus dernièrement dans la synthèse de noyaux fer-soufre. Les travaux menés par le groupe d’Hélène Puccio en collaboration avec deux équipes du CEA ont permis de dévoiler le rôle de la frataxine au cours de l’étape initiale de la biosynthèse des noyaux fer-soufre. Les chercheurs ont comparé, par une approche interdisciplinaire alliant biologie moléculaire, biochimie et biophysique, l’activité du complexe protéique en présence et absence de frataxine.

 

Les chercheurs ont mis en évidence le rôle de la protéine lors de l’assemblage des briques élémentaires du noyau. Elle contrôle l’arrivée du fer dans le complexe via l’activation de la cystéine désulfurase, une enzyme qui fournit les atomes de soufre, montrant pour la première fois que les noyaux fer-soufre se forment par arrivée simultanée des deux éléments qui les constituent. De plus, ils ont montré que la frataxine protège les noyaux fer-soufre nouvellement formés dans le complexe, au sein de la protéine échafaudage ISCU. Elle empêche la dissociation de l’édifice protéique pour permettre le transfert des noyaux aux protéines mitochondriales et leur conférer ainsi leur activité.

 

Au delà de la compréhension d’un processus essentiel à toute forme de vie, ces travaux dévoilent la fonction de la frataxine, protéine déficiente dans l’ataxie de Friedreich. Cette pathologie rare qui associe une atteinte neurodégénérative progressive, une cardiomyopathie et un taux élevé de diabète, concerne une naissance sur 50 000. Actuellement, les stratégies thérapeutiques tentent de réduire les effets néfastes qui découlent de l’absence de frataxine fonctionnelle. Une meilleure connaissance du fonctionnement de cette protéine est primordiale pour la conception de traitements plus efficaces qui s’attaquent directement à la cause de ce trouble, en créant par exemple, des molécules capables de mimer les propriétés biologiques de la frataxine.

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