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Actualités scientifiques

Transcription et déficience intellectuelle : une mutation entrainant la perte quasi-complète d’un facteur général de la transcription a un effet beaucoup moins sévère qu’attendu

a) représentation schématique du complexe TFIID entier b) représentation schématique du complexe TFIID partiel observé chez le patient

Homozygous TAF8 mutation in a patient with intellectual disability results in undetectable TAF8 protein, but preserved RNA Polymerase II transcription.

El-Saafin F(1)(2)(3)(4), Curry C(5)(6), Ye T(1)(2)(3)(4), Garnier JM(1)(2)(3)(4), Kolb-Cheynel I(1)(2)(3)(4), Stierle M(1)(2)(3)(4), Downer NL(7), Dixon MP(7), Negroni L(1)(2)(3)(4), Berger I(8), Thomas T(7)(9), Voss AK(7)(9), Dobyns W(10)(11), Devys D(1)(2)(3)(4), Tora L(1)(2)(3)(4).

Hum Mol Genet 10 avril 2018


13 avril 2018

Mécanisme essentiel à l’expression des gènes, la transcription est régulée par de nombreux facteurs protéiques. Chez l’homme, le facteur TFIID, composé de la protéine de liaison de la boite TATA et de 13 facteurs associés (TAFs : TBP-associated factors), est crucial à l’initiation de la transcription par l’ARN polymérase II. Dans cette étude, l’équipe de Laszlo Tora de l’IGBMC (CNRS, Inserm et Université de Strasbourg) associé à des collaborateurs américains, britanniques et australiens a étudié les conséquences d’une mutation du gène codant pour l’un des facteurs associés, la protéine TAF8, chez un enfant présentant une déficience intellectuelle. Bien que cette mutation soit à l’origine d’une perte quasi-complète de TAF8, les chercheurs ont montré que cela n’affectait pas la transcription globale, contrairement à ce qui est observé après l’inactivation totale du gène TAF8 chez la souris. Ces résultats ont été publiés le 13 avril dans la revue Human Molecular Genetics.

 

L’expression des gènes codant pour les protéines nécessite l’assemblage de nombreuses molécules sur une séquence promotrice de la transcription. Le premier complexe à se lier au promoteur est le facteur de transcription général, TFIID, composé de la protéine de liaison à la boite TATA (TBP) et de 13 facteurs associés (TAFs). Les études actuelles laissaient penser que l’assemblage d’un complexe TFIID entier était indispensable à l’initiation de la transcription et à la survie des cellules eucaryotes.

 

Chez un enfant présentant une déficience intellectuelle et un retard majeur de développement, l’équipe de Laszlo Tora a montré qu’une mutation du gène TAF8, l’un des facteurs associés, résulte en un décalage du cadre de lecture du code génétique et en la production d’une protéine mutante extrêmement instable, indétectable dans des cellules dérivées du patient. De plus, des analyses par immunoprécipitation et protéomique montrent que, dans ces cellules, la formation du complexe TFIID est fortement altérée  et que seuls des complexes partiels sont identifiés. Enfin, les chercheurs ont montré que cette désorganisation du complexe TFIID n'affecte pas la transcription globale par l’ARN polymérase II.

 

Ces observations sont très inattendues, car elles contrastent avec ce qui est observé lors de l’inactivation complète du gène TAF8 chez la souris. En effet, la perte totale de la protéine TAF8 provoque une mort embryonnaire extrêmement précoce et, dans les cellules souches embryonnaires de souris, une diminution globale de la transcription par l’ARN polymérase II associée à une mort cellulaire.

 

La transcription par l’ARN polymérase II se révèle ainsi extrêmement résistante chez l’homme : une faible quantité résiduelle de protéines TAF8 suffit en effet à la survie de la patiente. Néanmoins, les altérations du complexe TFIID sont probablement à l’origine de son retard majeur de développement.

 

Cette étude a été financée par l’ANR et l’ERC

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