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Actualités scientifiques

Comment les muscles gardent leur forme : une machinerie moléculaire révélée

Illustration: Fonctionnement de la machinerie de dégradation des filaments intermédiaires mal repliés dus à des maladies génétiques. La reconnaissance et la dégradation des polymères de filaments intermédiaires mal repliés avant la formation d’agrégats toxiques est contrôlée par un complexe protéique (MTM1-UBQLN2 et des chaperones).  Cette machinerie est déréglée dans la myopathie myotubulaire (aussi appelée centronucléaire liée à l’X – XLCNM) et certaines myopathies myofibrillaires (MFM).      

The MTM1-UBQLN2-HSP complex mediates degradation of misfolded intermediate filaments in skeletal muscle.

Gavriilidis C(1)(2)(3)(4), Laredj L(1)(2)(3)(4), Solinhac R(5), Messaddeq N(2)(3)(4), Viaud J(5), Laporte J(1)(2)(3)(4), Sumara I(2)(3)(4)(6), Hnia K(7)(8)(9)(10)(11).

Nat Cell Biol 22 janvier 2018


15 février 2018

Plusieurs myopathies rares sont causées par des altérations des protéines impliquées dans la structure des cellules musculaires. Celles-ci provoquent des agrégats toxiques non dégradés dans le muscle. Une précédente étude de l’équipe du Dr Jocelyn Laporte de l’IGBMC avait mis en lumière une interaction entre la desmine, localisée dans les filaments intermédiaires, avec la myotubularine (MTM1) dans le processus de dégradation dysfonctionnel lié à deux myopathies. Dans cette nouvelle étude récemment parue dans Nature Cell Biology et menée en synergie avec l’équipe du Dr Isabela Sumara de l’IGBMC, le mécanisme de dégradation des filaments intermédiaires défectueux est révélé, ouvrant de nouvelles perspectives de recherche thérapeutiques. 

L’accumulation des protéines aberrantes dans le muscle strié est une caractéristique d’un groupe de pathologies génétiques appelé protéinopathies. En particulier, les myopathies myofibrillaires sont dues à des altérations des protéines de l’appareil contractile musculaire tels que les filaments intermédiaires de desmine. Une accumulation de polymères de desmine mal repliés provoque l’apparition progressive d’agrégats protéiques toxiques conduisant à une atrophie du muscle squelettique.

Le mécanisme mis en œuvre par la cellule musculaire pour dégrader ces protéines mal repliées est encore mal connu. L’équipe du Dr. Jocelyn Laporte en collaboration avec l’équipe du Dr. Izabela Sumara a mis en évidence un mécanisme moléculaire utilisé par le muscle squelettique afin de détecter et de dégrader ces protéines aberrantes. Ce processus met en œuvre un complexe de protéines impliquant la myotubularine (MTM1), une protéine dont la déficience provoque une myopathie sévère appelée myopathie myotubulaire, et une autre protéine nommé l’ubiquiline-2 (UBQLN2) impliquée dans la reconnaissance et la dégradation des protéines.

La découverte de ce mécanisme d’action ouvre un nouveau champ d’investigations : explorer ces machineries dans d’autres protéinopathies pourrait ainsi permettre de valider des cibles thérapeutiques plus spécifiques dans ces pathologies. Ce travail mené par le Dr. Karim Hnia a été initié dans l’équipe du Dr. Jocelyn Laporte et finalisé à l’institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires à Toulouse (I2MC, INSERM-UMR-1048).

 

Cette étude a été financée en partie par l’AFM (Association Française contre les Myopathies) et l’ANR (Agence Nationale pour la Recherche, IDEX et LABEX INRT).

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