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La Dynamine, une cible thérapeutique pour différentes myopathies

Coupe de fibres musculaires de souris sauvages (à gauche) et de souris sans amphiphysine avec niveau réduit de dynamine (à droite). Alors que les animaux sans amphiphysine ne sont pas viables, la diminution de dynamine dans ces animaux mène à une structure et activité normale des fibres musculaires.

Amphiphysin (BIN1) negatively regulates dynamin 2 for normal muscle maturation.

Cowling BS(1)(2)(3)(4), Prokic I(1)(2)(3)(4), Tasfaout H(1)(2)(3)(4), Rabai A(1)(2)(3)(4), Humbert F(5), Rinaldi B(6), Nicot AS(1)(2)(3)(4), Kretz C(1)(2)(3)(4), Friant S(6), Roux A(5)(7), Laporte J(1)(2)(3)(4).

J Clin Invest 13 novembre 2017


14 novembre 2017

La régulation du développement musculaire est un processus complexe qui n'est pas entièrement compris et dans lequel interviennent notamment deux protéines, l’amphiphysine et la dynamine. Dans cette étude, l’équipe de Jocelyn Laporte à l’IGBMC a montré que l’amphiphysine s’oppose à l’activité de la dynamine pour un développement musculaire normal et, d’autre part, que la diminution du taux de dynamine permet de prévenir plusieurs types de myopathies. Des résultats publiés le 13 novembre 2017 dans la revue Journal of Clinical Investigation.

 

Plusieurs myopathies humaines résultent de mutations de protéines impliquées dans le bon développement des muscles. Les amphiphysines et les dynamines sont ainsi mutées dans des myopathies congénitales rares appelées myopathies centronucléaires. Malgré de nombreuses études in vitro, l’interaction existant entre amphiphysines et dynamines dans le muscle reste peu comprise.

 

Pour comprendre les mécanismes de régulation entre amphiphysines et dynamines, Belinda Cowling et Ivana Prokic dans l’équipe de Jocelyn Laporte ont généré des lignées de souris dont les gènes codant pour ces protéines ont été invalidés. Les chercheurs ont observé qu’alors que les souris ne produisant pas d’amphiphysine développent une myopathie et meurent dès la naissance, la diminution de dynamine dans ces souris restaure une espérance de vie normale. Ce résultat obtenu in vivo, qui montrent que l’amphiphysine régule négativement la dynamine, remet en cause le concept de base selon lequel l’amphiphysine était un activateur de la dynamine.

 

En collaboration avec l’Université de Genève, et Sylvie Friant, Université de Strasbourg, les chercheurs de l’IGBMC ont ensuite caractérisé des formes de l’amphiphysine et de la dynamine spécifiques des cellules musculaires. Bien que l’amphiphysine s’oppose à l'activité de la dynamine pendant le développement musculaire, elle n'a aucun effet sur la dynamine dans le muscle adulte. Ces observations révèlent ainsi le rôle majeur de la dynamine dans le développement et l’organisation des muscles et permettent d’envisager la dynamine comme cible dans le traitement de plusieurs types de myopathies. Ces résultats prometteurs seront utilisés par une start-up, Dynacure, dans le but de développer des essais cliniques pour les myopathies.

 

L’amphiphysine étant connue pour être impliquée dans des myopathies mais aussi des cancers, l'arythmie et la maladie d'Alzheimer à apparition tardive, cette étude ouvre également la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ces maladies répandues.

 

Cette étude est financée par les investissements d’avenir Labex, l’ANR, la SATT Connectus Alsace, l’Association Française contre les Myopathies et le Myotubular Trust (UK).

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