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Le stress, source de longévité ?

Effet hormétique : les effets protecteurs de la péroxyrédoxine (en vert) n’augmentent pas de manière linéaire. Passé le seuil de stress oxydant de 50 µM, les effets délétères de ce stress oxydant deviennent supérieurs aux effets protecteurs.

Nonlinear feedback drives homeostatic plasticity in H2O2 stress response.

Goulev Y(1)(2)(3)(4), Morlot S(1)(2)(3)(4), Matifas A(1)(2)(3)(4), Huang B(5), Molin M(6), Toledano MB(5), Charvin G(1)(2)(3)(4).

Elife 18 avril 2017


18 avril 2017

Les chercheurs de l’équipe de Gilles Charvin se sont intéressés au phénomène d’acquisition de tolérance au stress oxydant chez la levure. Après avoir mis en évidence le mécanisme de ce phénomène qui serait lié à un mode de fonctionnement enzymatique particulier, l’étude publiée le 18 avril dans la revue eLife révèle de manière étonnante une longévité accrue chez les levures exposées à une faible dose de stress.

 

L’adaptation physiologique des organismes à des changements d'environnement est une composante centrale du Vivant. Des systèmes dits « homéostatiques » permettent en effet de maintenir les variables physiologiques internes à un niveau constant malgré les fluctuations du milieu extérieur. Même s’ils sont bien décrits au niveau moléculaire, la plupart de ces systèmes présentent des propriétés étonnantes et toujours mal comprises, comme l’acquisition de la tolérance au stress par exemple : un organisme peut en effet acquérir une résistance à un stress très sévère s’il a été auparavant pré-exposé à une dose de stress faible. Pour mieux comprendre ce phénomène de « mémoire », l’équipe de Gilles Charvin a développé une méthodologie quantitative afin de caractériser avec une grande précision la réponse au stress oxydant chez la levure de boulanger.

 

Le stress oxydant en question
La présence de composés réactifs oxygénés comme le péroxyde d’hydrogène (H2O2) est normale dans l’organisme. Nocifs, mais naturellement dégradés grâce à des enzymes cellulaires comme les peroxydases et les catalases qui sont en charge de leur régulation, ces composés peuvent déboucher sur une situation pathologique lorsqu’ils dépassent un certain seuil et provoquer un état de stress oxydant. Facteur d’inflammation et de mutagénèse, ce stress oxydant est en effet considéré comme une des causes de cancer.

 

Mieux tolérer le stress oxydant
L’étude menée par l’équipe de Gilles Charvin a d’abord mis en lumière les mécanismes responsables du phénomène de tolérance. Pour cela, les chercheurs ont développé un système « microfluidique » qui permet de suivre les divisions successives de cellules de levure tout en exerçant un contrôle absolu du niveau de stress oxydant. Alors que les levures « naïves » ne supportent qu’une dose maximale de stress oxydant relativement faible, les chercheurs se sont aperçus que des levures, exposées à des doses de stress augmentant de façon graduelle, peuvent supporter des niveaux de stress allant jusqu’à dix fois la dose maximale tolérable en condition naïve. Cette capacité de résistance dépend en grande partie du profil temporel utilisé pour stresser les cellules.
Après avoir constaté qu’une seule enzyme, la péroxyrédoxine, était nécessaire et suffisante à ce phénomène, les chercheurs ont montré que ce dernier s’explique par une activation non linéaire de cette enzyme en réponse à des stress externes croissants : en effet, la concentration de stress interne à l’équilibre, ainsi que la concentration d’enzyme, n’augmentent pas proportionnellement au niveau de stress externe. Ceci suggère que le système de réponse au stress devient de plus en plus efficace à mesure que le niveau de stress augmente. C’est grâce à ce mécanisme non-linéaire que des cellules pré-traitées acquièrent une tolérance à un stress sévère ultérieur.
Au niveau moléculaire, ce mécanisme inhabituel s’explique par une configuration rare dans l’organisme : la péroxyrédoxine est en effet une enzyme plus abondante que son substrat (H2O2) et n’est de ce fait jamais saturée. En conséquence, comme le révèle un modèle mathématique proposé par les chercheurs, la vitesse de dégradation du peroxyde d’hydrogène varie quadratiquement avec le niveau de stress externe, et non linéairement comme attendu pour un mécanisme enzymatique classique.

 

Effet hormétique
Au-delà du phénomène de tolérance, ces expériences révèlent une augmentation frappante de la longévité chez les cellules exposées à une petite dose de stress oxydant. La péroxyrédoxine produite en cas de stress a donc pour effet d’augmenter la durée de vie des cellules, par rapport à des cellules non traitées. Cependant à partir d’un certain seuil, cet effet serait rattrapé par les effets négatifs du stress oxydant. La compréhension de ces mécanismes et leur modélisation mathématique permet de mieux comprendre cet effet dit « hormétique » également observé dans d’autres phénomènes physiologiques comme la restriction calorique, et selon lequel des stress à faible dose peuvent être bénéfiques.

 

Cette étude fournit donc un angle totalement nouveau sur les effets du stress oxydant sur la physiologie des cellules et surtout donne un cadre formel pour comprendre l’émergence de phénomènes non-intuitifs influant sur la résistance au stress et le vieillissement.

 

Cette étude a été financée par l’Association pour la Recherche contre le Cancer (ARC) et la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).

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