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Actualités scientifiques

Hétérotopie nodulaire périventriculaire : un nouveau gène impliqué dans cette maladie

A gauche : migration normale des neurones (en jaune).
A droite : les neurones restent bloqués autour des ventricules cérébraux.

Mutations in the HECT domain of NEDD4L lead to AKT-mTOR pathway deregulation and cause periventricular nodular heterotopia.

Broix L(1,)(2,)(3,)(4,)(5), Jagline H(1,)(2,)(3,)(4), L Ivanova E(1,)(2,)(3,)(4), Schmucker S(1,)(2,)(3,)(4), Drouot N(1,)(2,)(3,)(4), Clayton-Smith J(6), Pagnamenta AT(7), Metcalfe KA(6), Isidor B(8), Louvier UW(9), Poduri A(10), Taylor JC(7), Tilly P(1,)(2,)(3,)(4), Poirier K(5), Saillour Y(5), Lebrun N(5), Stemmelen T(1,)(2,)(3,)(4), Rudolf G(1,)(2,)(3,)(4), Muraca G(5), Saintpierre B(5), Elmorjani A(5); Deciphering Developmental Disorders study, Moïse M(11), Weirauch NB(12), Guerrini R(13), Boland A(14), Olaso R(14), Masson C(15), Tripathy R(16), Keays D(16), Beldjord C(17), Nguyen L(11), Godin J(1,)(2,)(3,)(4), Kini U(18), Nischké P(15), Deleuze JF(14), Bahi-Buisson N(19), Sumara I(1,)(2,)(3,)(4), Hinckelmann MV(1,)(2,)(3,)(4), Chelly J(1,)(2,)(3,)(4,)(20).

Nat Genet nov 2016 2016


3 octobre 2016

L’équipe de Jamel Chelly vient de mettre en évidence un nouveau gène impliqué dans un type de malformation du développement de la zone cortical du cerveau : l’hétérotopie nodulaire périventriculaire. Leurs résultats sont publiés le 3 octobre dans la revue Nature Genetics.

Quand les neurones ne migrent pas

Les malformations dues à une anomalie du développement cortical (MDC) désignent un large spectre de malformations cérébrales générées pendant l'embryogenèse. Elles sont responsables de formes sévères de déficience intellectuelle et d’épilepsie. Parmi elles, les hétérotopies nodulaires périventriculaires  (HNP) se caractérisent principalement par la présence anormale de neurones (matière grise) autour des ventricules cérébraux, une malformation due à une anomalie de la migration neuronale au cours du développement. Les symptômes annexes sont assez hétérogènes et les causes génétiques pour le moment mal connues. En effet, un seul gène majeur, celui codant pour la filamine A (FLNA), a pour le moment été mis en cause dans la maladie mais n’explique cependant que la moitié des cas.  

 

Découverte d’une nouvelle mutation
Dans cette nouvelle étude, l’équipe de Jamel Chelly de l’IGBMC, en partenariat avec l’Institut Cochin à Paris, montre que des mutations sur un domaine précis (HECT) de l’enzyme NEDD4L sont également à l’origine d’HNP. En utilisant des approches fonctionnelles, l’équipe a également montré que ces mutations provoquent une instabilité de la protéine NEDD4L, qui induirait une dégradation concomitante des protéines partenaires. Ce mécanisme entraine une dérégulation de la voie de signalisation mTOR et a pour conséquence finale un dérèglement de la prolifération et de la migration neuronale.

 

Ces résultats lèvent le voile sur une nouvelle cause génétique importante des HNP et des mécanismes moléculaires que sous-tend cette mutation. Outre leur impact pour le diagnostic des HNP, ces données ouvrent de nouvelles perspectives pour mieux comprendre le rôle critique de NEDD4L dans le développement cortical.

Cette étude a été financée grâce aux fonds de l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR), la Fondation pour la recherche médicale (FRM), l’Université de Strasbourg (Idex et Labex) et la Fondation Maladies rares.

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