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Actualités scientifiques

Modéliser le destin cellulaire pour mieux le modifier

Modèle de propagation du signal de transduction et des réseaux de gènes impliqués lors de la différenciation cellulaire activée par traitement à l’acide rétinoïque. Le point initial de l’activation du signal de transduction est représenté sur ce schéma, ainsi que les points d’interconnections requis pour sa propagation en aval. L’état de transcription de chaque gène (nœud) à un temps donné est défini par 1, 0 ou -1 (respectivement activé, non-activé ou réprimé).

Reconstructed cell fate-regulatory programs in stem cells reveal hierarchies and key factors of neurogenesis.

Mendoza-Parra MA(1), Malysheva V(1), Mohamed Saleem MA(1), Lieb M(1), Godel A(1), Gronemeyer H(1).

Genome Res Nov 2016


20 septembre 2016


Grâce à l'intégration des informations obtenues par la génomique fonctionnelle, l’équipe d’Hinrich Gronemeyer est parvenue à modéliser le destin de cellules souches par la reconstitution d'un réseau de gènes impliqués dans ce processus. Dans cette étude publiée le 20 septembre dans la revue Genome Research, les chercheurs ont réussi à modifier le destin cellulaire par l'activation de certains gènes clès identifiés par modélisation informatique. Cette approche intégrative ouvre de nouvelles perspectives prédictives dans le domaine de la médecine régénérative.

C’est le destin…
Au cours du développement d’un organisme, les cellules passent d’un stade totipotent (cellules souches) à un stade différencié en suivant plusieurs étapes. Ces étapes sont conditionnées par des décisions cellulaires dont nous ne maîtrisons pas encore les clés. Les chercheurs de l’équipe d’Hinrich Gronemeyer ont utilisés comme modèle d’étude deux types de cellules souches (P19 et F9), connues pour leur capacité à acquérir des identités distinctes (neuronale et endodermique respectivement) lors de leur exposition à un même facteur: l'acide rétinoïque.

Analyse temporelle de l’induction du destin cellulaire
Après induction par l’acide rétinoïque, les chercheurs ont comparé au cours du temps les changements intervenant dans les deux lignées cellulaires grâce à des analyses du transcriptome, de l’épigénome, et de l’accessibilité de la chromatine. Ils sont ainsi parvenus à identifier plusieurs milliers de gènes exprimés différemment durant les étapes de la différentiation. L’intégration de ces données génomiques a permis de connaître les relations hiérarchiques et temporelles entre les gènes impliqués. Les chercheurs ont donc pu reconstituer les réseaux de régulation géniques impliqués dans l’acquisition de l’identité cellulaire induite par l’acide rétinoïque.

Découverte in silico des facteurs régulateurs clés
Grâce à la modélisation informatique, les chercheurs ont ensuite affiné cette analyse en identifiant les voix de signalisation intervenant dans les réseaux de régulation géniques. Ils ont ainsi pu mettre en évidence des gènes caractéristiques des cellules souches (réprimés après induction du destin cellulaire), mais également les gènes clés spécifiques à chacune des destinées cellulaires.

Nouveaux outils pour la reprogrammation

Afin de valider le modèle obtenu in silico, les chercheurs ont induit in vitro les gènes clés de la différenciation neuronale dans des cellules P19. Ils sont ainsi parvenus à générer des cellules neuronales, et cela sans ajout d’acide rétinoïque. Enfin, ils ont réussi à produire une cellule neuronale en activant ces mêmes gènes dans une cellule F9, normalement programmée pour produire une lignée de cellules de l’endoderme en présence d’acide rétinoïque. Ils sont ainsi parvenus à modifier son destin cellulaire, opérant une reprogrammation qui laisse entrevoir de belles perspectives en médecine régénérative. Ce résultat montre que les méthodes de modélisation computationnelle ont un fort caractère prédictif pour l'identification des facteurs clés de processus biologiques.

Outre ses perspectives prometteuses en médecine régénérative, cette étude lance les bases pour une analyse intégrée qui, appliquée à d’autres processus biologiques, pourrait permettre de déterminer les facteurs clés de nombreux mécanismes tels que la tumorigénèse ou le vieillissement cellulaire.

 

Cette étude a été financée par AVIESAN-ITMO Cancer, La Ligue Nationale Contre le Cancer, l’Institut National du Cancer (INCa), et l’Agence Nationale de la Recherche (ANRT-07-PCVI-0031-01, ANR-10-LABX-0030-INRT, et ANR-10-IDEX-0002-02).

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