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Actualités scientifiques

Une avancée majeure dans la compréhension des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du cancer colorectal

Schéma représentant 2 cellules de l’épithélium intestinal (CEI) ancrées via leur récepteur intégrine α6β4 dans la membrane basale (MB), réseau spécialisé de la matrice extracellulaire (MEC). L’absence d’intégrine entraine une perte de la connexion CEI/MB et un détachement des cellules de la membrane basale. Ce stress cellulaire s’accompagne d’un signal d’alarme (IL-18) déclenché dans les CEI. S’en suit une série d’altérations, affectant la couche de mucus et permettant le passage anormal de bactéries à travers la barrière épithéliale et l’activation du système immunitaire. Les cellules de l’immunité innée sont recrutées massivement et répondent à l’infection par une inflammation médiée par la cytokine IL-1β. Les cellules de l’immunité adaptative vont également soutenir et perpétuer l’inflammation chronique, et provoquer à terme le développement de cancer (CC, cellules cancéreuses).

Hemidesmosome integrity protects the colon against colitis and colorectal cancer.

De Arcangelis A(1), Hamade H(2), Alpy F(3), Normand S(4), Bruyère E(5), Lefebvre O(6), Méchine-Neuville A(7), Siebert S(1), Pfister V(1), Lepage P(8), Laquerriere P(9), Dembele D(1), Delanoye-Crespin A(4), Rodius S(10), Robine S(11), Kedinger M(12), Van Seuningen I(5), Simon-Assmann P(6), Chamaillard M(4), Labouesse M(13), Georges-Labouesse E(1).

Gut 1 juillet 2016


14 septembre 2016

Le travail mené par l’équipe d’Elisabeth Georges-Labouesse avec le concours de Michel Labouesse à l’IGBMC (CNRS, Inserm, Université de Strasbourg), a mis en lumière le rôle indispensable qu’assure l’ancrage des cellules à la matrice extracellulaire, telles les fondations d’un édifice, pour protéger l’intestin contre l’inflammation et le développement secondaire de cancer dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Ces résultats ouvrent la voie vers de nouvelles pistes thérapeutiques. Ils sont publiés depuis le 1er juillet dans le journal Gut.

 

Les MICI, telles que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, sont des pathologies invalidantes causées par des inflammations récurrentes du tube digestif à l’origine d’ulcérations de la muqueuse intestinale et de diarrhées sévères. Les patients qui souffrent de MICI présentent un risque plus élevé par rapport à la population normale de développer un cancer colorectal. En outre, plus la durée de la MICI est longue et l’atteinte intestinale importante, plus ce risque augmente.

 

Dans les MICI, l’homéostasie intestinale, normalement assurée par la parfaite symbiose entre l’épithélium et son mucus, la flore bactérienne et le système immunitaire, est fortement compromise. La plupart des études sur les MICI fait appel à des modèles de souris, portant ou non une mutation génétique, où l’inflammation et le cancer colorectal sont induits grâce à l’utilisation d’agents chimiques. Les modèles dans lesquels ces processus sont spontanés et suivent une progression qui pourrait mimer l’évolution observée chez l’homme sont très rares. En s’intéressant à la connexion entre l’épithélium et la membrane basale, réseau spécialisé de la matrice extracellulaire qui soutient les cellules, les chercheurs de l’IGBMC ont abouti à deux découvertes. Ils ont d’une part, révélé le rôle crucial de ces « fondations » pour protéger l’intestin contre l’inflammation et le cancer. D’autre part, ils ont établi des modèles de souris spontanés, ne reposant pas sur un traitement chimique pour déclencher la pathologie.

 

La connexion cellules épithéliales intestinales / membrane basale : l’essentiel, c’est de rester en contact

 

Les cellules épithéliales de notre intestin représentent la première barrière qui assure l’interface avec le contenu intestinal, où elles interagissent en particulier avec la flore bactérienne. Ces cellules sont assises sur une chape nommée matrice extracellulaire, à laquelle elles adhèrent via des récepteurs spécifiques, les intégrines α6β4. Le travail mené à l’IGBMC, en collaboration avec des équipes situées à Lille, Paris et Strasbourg1 montre qu’en l’absence de cette intégrine, les cellules épithéliales envoient un signal de stress qui induit une réaction en chaîne, débutant par une inflammation aigüe, qui devient chronique et finit par dégénérer en cancer. C’est la première fois que l’importance de cette chape et de cette assise est démontrée in vivo.

 

Les souris déficientes pour l’intégrine α6β4 développent en effet une inflammation colorectale chronique dont les lésions dégénèrent spontanément en cancer. La progression de la maladie suit toujours la même séquence d’événements permettant de suivre pas à pas l’ensemble du processus. La perte de l’intégrine entraine tout d’abord un défaut d’ancrage des cellules épithéliales, les rendant plus fragiles et sensibles au stress mécanique (passage de nourriture, contractions musculaires, etc…), favorisant leur détachement de la membrane basale. Ce stress stimule la sécrétion d’une cytokine pro-inflammatoire, l’interleukine-18 (IL-18), sorte de signal d’alarme lancé par les cellules épithéliales avant même que les premiers signes cliniques de l’inflammation ne soient visibles. Cependant, la sécrétion prolongée d’IL-18 affecte progressivement les propriétés de la barrière protectrice de mucus, ayant pour conséquence l’établissement d’interactions anormales entre l’épithélium et la flore bactérienne. Ce contact « illicite » avec les bactéries déclenche alors une véritable réaction inflammatoire, assurée par le recrutement massif de cellules de l’immunité innée, qui sécrètent une autre cytokine inflammatoire, l’interleukine-1β (IL-1β). A ce stade, un traitement antibiotique peut limiter la sévérité de l’inflammation. Avec le temps, les lymphocytes et la réaction inflammatoire continue associée à l’immunité adaptative aggravent la pathologie et entrainent la transformation et la progression tumorale des lésions qui évoluent inévitablement en cancer.

 

Outre sa portée au niveau fondamental, cette découverte offre de nouvelles perspectives pour l’étude des MICI et du cancer colorectal associé à l’inflammation, ouvrant la voie vers le développement de solutions thérapeutiques jusque-là inexplorées.

 

1 Les laboratoires français impliqués dans ces travaux :
•    Les équipes de M. Chamaillard (Institut Pasteur) et I. Van Seuningen (Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert) à Lille
•    L’équipe de S. Robine (Institut Curie) à Paris
•    Les équipes de P. Simon-Assmann (Inserm U1109) et P. Laquerriere (IPHC) à Strasbourg

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