4 départements de recherche
750 employés
45 nationalités
55 équipes de recherche
16 lauréats ERC
260 publications par an
24000 m² de laboratoires

Soutenez-nous via

Fondation universite de Strasbourg

Service Communication

Tél. +33(0) 3 88 65 35 47

Accès direct

Science & société

Les chiffres 2014

11 bourses ERC
16 prix et distinctions
3 rendez-vous grand public
23 actualités scientifiques majeures

Actualités scientifiques

Breakdance dans l’hétérochromatine !

Photographie (super- résolution) illustrant les cassures double brin de l’ADN (révélées par g-H2AX, le marqueur principal ORD, en rouge) dans les centromères (en vert), localisées dans les régions DAPI-dense correspondant aux pericentromeres.

Temporal and Spatial Uncoupling of DNA Double Strand Break Repair Pathways within Mammalian Heterochromatin.

Tsouroula K(1), Furst A(1), Rogier M(1), Heyer V(1), Maglott-Roth A(1), Ferrand A(2), Reina-San-Martin B(3), Soutoglou E(4).

Mol Cell 5 juillet 2016


7 juillet 2016

Les équipes d’Evi Soutoglou et Bernardo Reina-San-Martin à l’IGBMC (CNRS, Inserm et Université de Strasbourg) ont utilisé la technologie d’édition du génome CRISPR/Cas9 pour identifier les mécanismes moléculaires qui régulent la réparation des cassures double brin de l’ADN (CDBs) qui se produisent dans un contexte de chromatine très compactée (hétérochromatine constitutive). Ces résultats sont publiés depuis le 7 juillet 2016 dans le journal Molecular Cell.



Différents types de dommages à l’ADN attaquent constamment l’intégrité de notre génome. Les cassures double brin de l’ADN (CDBs) sont les plus dangereuses. Ces dernières sont en effet à l’origine des translocations chromosomiques et de cancers. Pour y remédier les cellules ont développé plusieurs voies qui détectent, signalent et réparent ces CDBs.

 

Les différents niveaux de compaction et la réparation de l’ADN

 

L’ADN chromosomique est empaqueté à l’intérieur du noyau à différents niveaux de compaction. L’euchromatine, qui est enrichie en gènes actifs, présente une configuration ouverte et est accessible aux facteurs de réparation de l'ADN. Par contre, l’hétérochromatine constitutive est pauvre en gènes actifs et reste, elle très compactée. Les centromères et les péricentromères font partie de l’hétérochromatine constitutive. Ces domaines sont composés des séquences répétées en tandem qui sont indispensables à la ségrégation des chromosomes pendant la division cellulaire. Ils s’assemblent pour former des structures compactes visibles dans le noyau. Des CDBs se produisant dans ces structures représentent un défi que les cellules doivent surmonter afin de préserver l'intégrité du génome. Malgré son importance majeure, les mécanismes de réparation de l’ADN opérant dans l'hétérochromatine restent à ce jour mal connus.

 

Technologie CRISPR/Cas 9 et CDBs

 

Pour définir ces mécanismes, un système cellulaire innovant, basé sur la technologie d’édition du génome CRISPR/Cas9, a été développé par les équipes d’Evi Soutoglou et de Bernardo Reina-San-Martin. Ce système permet d’induire des CDBs spécifiquement aux péricentromères ou aux centromères. Grace à ce système ils ont montré que dans les péricentromères, les CDBs se produisant dans la phase G1 du cycle cellulaire sont immobiles et réparées par la voie de jonction des extrémités non homologues (NHEJ, de l'anglais Non Homologous End Joining), une voie de réparation qui relie efficacement les extrémités cassées de l’ADN en absence d'une séquence homologue. Pendant les phases S et G2 du cycle cellulaire, lorsque les chromatides sœurs sont présentes suite à la réplication de l’ADN, les CDBs sont d’abord transformées en ADN simple brin par le processus de résection. Ces extrémités simple brin se relocalisent alors vers la périphérie de l'hétérochromatine pour trouver la chromatide sœur, afin d’être réparées par recombinaison homologue (RH), une voie de réparation fidèle. Les CDBs qui ne réussissent pas à se relocaliser, sont alors réparés par des voies de réparation hautement mutagéniques.

 

Pour déterminer si ce mécanisme est commun à d'autres structures de l'hétérochromatine, les chercheurs ont induits des CDBs aux centromères. Ils ont ainsi trouvé que, contrairement aux péricentromères, les CDBs sont réparés par NHEJ et RH tout au long du cycle cellulaire, mettant en évidence des différences frappantes dans la réparation de l'ADN entre ces deux structures.

 

Ces résultats révèlent que la mobilité des CDBs est un mécanisme qui empêche l'activation des voies de réparation de l'ADN mutagéniques au sein de l'hétérochromatine. L'échec dans ce processus de protection pourrait être à l'origine du fort taux de mutation et translocations chromosomiques impliquant l'hétérochromatine qui ont été décrits dans des nombreux cancers.

Imprimer Envoyer

Université de Strasbourg
INSERM
CNRS

IGBMC - CNRS UMR 7104 - Inserm U 964
1 rue Laurent Fries / BP 10142 / 67404 Illkirch CEDEX / France Tél +33 (0)3 88 65 32 00 / Fax +33 (0)3 88 65 32 01 / directeur.igbmc@igbmc.fr