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Découverte d’un nouveau mécanisme pathogénique dans la maladie de Charcot

La perte de C9ORF72 altère partiellement la macro autophagie mais ne provoque pas la mort des cellules neuronales. En revanche, diminuer l'expression de C9ORF72 augmente l’agrégation et la toxicité de l’Ataxin-2 contenant des répétitions de polyglutamines. Le nombre de polyglutamines dans le gène ATXN2 est un modificateur génétique connu dans la SLA.

Loss of C9ORF72 impairs autophagy and synergizes with polyQ Ataxin-2 to induce motor neuron dysfunction and cell death.

Sellier C(1), Campanari ML(2), Julie Corbier C(3), Gaucherot A(3), Kolb-Cheynel I(3), Oulad-Abdelghani M(3), Ruffenach F(3), Page A(3), Ciura S(2), Kabashi E(2), Charlet-Berguerand N(1).

EMBO J 21 avril 2016


21 avril 2016

L’équipe de Nicolas Charlet-Berguerand à l’IGBMC (CNRS, Inserm, Université de Strasbourg) en collaboration avec l’équipe d’Edor Kabashi à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM) à Paris ont mis en lumière un nouveau mécanisme pathogénique dans la maladie de Charcot. Ces résultats ont été publiés dans le journal de l’EMBO, le 21 avril 2016.

 

 

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), nommée aussi maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative à évolution rapide. Elle attaque directement les motoneurones, des cellules nerveuses servant d’unités de contrôle et de lien de communication entre le système nerveux et les muscles volontaires du corps jusqu’à l’atrophie totale de l’ensemble des muscles. Il n’existe à ce jour aucun traitement contre cette maladie.

 

La majorité des cas de SLA sont de forme sporadique (sSLA) mais 5 à 10% des cas présentent une transmission familiale (fSLA). Dans des précédentes études, il a été démontré que la cause de mutation la plus fréquente venait d’une expansion de répétition des nucléotides GGGGCC dans la première portion de gène non–codante de C9ORF72. Cette mutation pourrait être responsable de 20 à 50% des fSLA et de 5 à 20% des sSLA. Toutefois, malgré l’importance du gène C9ORF72, sa fonction est à ce jour, inconnue.

 

La diminution de l’expression du gène C9ORF72 modifie la macro-autophagie


Cette étude collaborative a été menée avec l’équipe d’Edor Kabashi à l’ICM et financée par l’association française contre les myopathies (AFM), l’European research council (ERC), la fondation Thierry Latran, l’Inserm et le Labex-INRT (ANR). Pour ce travail, l’équipe de Nicolas Charlet-Berguerand a fourni une fonction moléculaire et cellulaire à C9ORF72 en tant que protéine régulatrice de l’initiation de la macro autophagie. L’autophagie est un mécanisme cellulaire de « digestion » d’une partie du cytoplasme d’une molécule. Ce mécanisme est essentiel pour dégrader des molécules de grandes tailles comme par exemple d’agrégats de protéines dysfonctionnelles. La macro autophagie est donc cruciale pour le fonctionnement normal du cerveau.

 

La diminution de l'expression du gène C9ORF72 coordonne la toxicité de l’Ataxin2


Les chercheurs ont également démontré que la diminution de l’expression du gène C9ORF72 potentialise l’agrégation et la toxicité des protéines Ataxin2 contenant des répétitions de polyglutamines. Le gène de l’Ataxin2 est connu comme modificateur génétique dans l’implication de la SLA mais son mécanisme pathogénique reste encore obscur.

 

Toutefois, la seule diminution de C9ORF72 ne conduit pas à une dégénérescence des neurones. De même, l'Ataxin2 contenant des polyglutamines n'est pas toxique seule. Cependant, la combinaison entre diminution de C9ORF72 et expression de l’Ataxin2  conduit à une mort cellulaire. Ces résultats suggèrent ainsi un mécanisme de cumul de dommage ou de sensibilisations à certains stress dans la SLA.

 

L’ensemble des résultats de cette étude devrait permettre de mieux comprendre les causes moléculaires à l’origine de la SLA afin d’établir des stratégies thérapeutiques futures.

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