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Actualités scientifiques

Découverte de la protéine YL1, chaperonne de la variante d'histone H2A.Z

Structure cristallographique de la protéine YL1 humaine (colorée en gris) en interaction avec la paire d’histone H2A.Z/H2B (rouge/jaune). La liaison de YL1 à H2A.Z entraine une extension de l’hélice αC de H2A.Z qui double de taille (l’extension est colorée en bleu).

Molecular basis and specificity of H2A.Z-H2B recognition and deposition by the histone chaperone YL1.

Latrick CM(1), Marek M(2), Ouararhni K(1), Papin C(1), Stoll I(1), Ignatyeva M(1), Obri A(1), Ennifar E(3), Dimitrov S(4), Romier C(2), Hamiche A(1).

Nat Struct Mol Biol Apr 2016


14 mars 2016

L'équipe d'Ali Hamiche en collaboration avec celle de Christophe Romier à l'IGBMC et Stefan Dimitrov (IAL, Grenoble) ont découvert et caractérisé une nouvelle voie de régulation de l'expression génique. Ils ont montré comment une variante d’histone spécifique peut être déposée sur les promoteurs des gènes modulant ainsi la transcription. Leurs résultats ont été publiés le 14 mars 2016, dans la revue Nature Structural & Molecular Biology.

 

 

L'accès à l'ADN dans les cellules est étroitement contrôlé pour permettre l’expression ou l’extinction des gènes. Ce processus d’activation ou d’inactivation des gènes, est connu sous le nom de régulation génique. Ce processus est essentiel au maintien du contrôle de l’expression génique au cours du développement. En effet, différents ensembles de gènes peuvent être activés ou inactivés en fonction du destin cellulaire; par exemple pour permettre à une cellule musculaire de se comporter différemment d'une cellule nerveuse. La régulation des gènes joue également un rôle important dans l'adaptation aux changements environnementaux. Malgré le fait que la régulation génique soit essentielle à la vie, ce processus complexe est encore mal compris.

 

Le processus de régulation des gènes


La régulation des gènes est intimement liée à l'organisation et à la fonction de la chromatine. Cette dernière est une structure fondamentale localisée dans le noyau cellulaire. Elle est constituée d'ADN enroulé autour de nucléosomes. Quatre protéines basiques appelées histones (H2A, H2B, H3 et H4) forment le cœur du nucléosome et sont responsables de la liaison à l'ADN. Les mécanismes épigénétiques, permettant de modifier la structure et la composition de la chromatine, ont évolué pour aider à réguler l'expression des gènes. Un mécanisme important est le remplacement des histones canoniques par des variantes d’histones pour marquer des régions spécifiques du génome. La variante d'histone H2A.Z se localise au niveau des promoteurs de nombreux gènes pour réguler leurs expressions. Cependant, la façon dont H2A.Z est déposée et enlevée des promoteurs des gènes, est encore mal comprise.

 

La protéine YL1 est une chaperonne spécifique de H2A.Z

 

Pour comprendre comment H2A.Z est déposé sur la chromatine, l'équipe d'Ali Hamiche a utilisé une approche biochimique pour décrypter le rôle précis de H2A.Z dans l’activation/inactivation des gènes. Les chercheurs ont identifié la protéine YL1 comme une chaperonne spécifique de H2A.Z responsable de sa déposition sur la chromatine. En collaboration avec l'équipe de Christophe Romier, ils ont résolu la structure cristallographique de YL1 en association avec le dimère H2A.Z/H2B. Ils ont ensuite démontré par une analyse mutationnelle comment YL1 se lie spécifiquement à H2A.Z. Grâce à la combinaison des analyses biochimiques et structurelles, les chercheurs ont démontré que YL1 induit un changement structurel important dans la structure de H2A.Z. Cependant, contrairement à d'autres chaperonnes de l’histone H2A.Z tels que ANP32E caractérisées précédemment par ces mêmes équipes, YL1 interagit avec H2A.Z à travers une surface beaucoup plus étendue.

 

Cette étude va considérablement élargir notre compréhension du mécanisme de déposition de H2A.Z sur la chromatine. Elle ouvre également la voie pour comprendre comment des dérégulations des mécanismes de déposition/éviction de l’histone variante H2A.Z peuvent conduire à la tumorigenèse. Ces connaissances devraient également permettre de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant ces mécanismes afin de lutter contre le cancer.

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