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Actualités scientifiques

Le complexe Mediator boucle la boucle

Dans le locus IgH, des gènes spécifiques codent pour différentes classes d’anticorps. Les activateurs Eµ et 3’E contribuent à la régulation optimale du locus. Les lymphocytes B expriment à l’origine que des anticorps de type IgM. Lors d’une infection, les cellules B réarrangent le locus IgH par recombinaison de l’ADN conduisant au changement de classe de l’anticorps exprimé (IgG1 par exemple). Cette opération se nomme commutation isotypique. La recombinaison d’ADN a besoin de la formation de boucles d’ADN entre des régions promotrices et régulatrices distantes. Elle dépend de l’activation transcriptionnelle du locus. Le complexe Mediator facilite les changements dynamiques des contacts 3D au sein du locus IgH et son activation transcriptionnelle, promouvant ainsi une commutation isotypique efficace. L’absence de la sous-unité Med1, mène à une commutation isotypique défaillante.

Mediator facilitates transcriptional activation and dynamic long-range contacts at the IgH locus during class switch recombination.

Thomas-Claudepierre AS(1), Robert I(1), Rocha PP(2), Raviram R(3), Schiavo E(1), Heyer V(1), Bonneau R(4), Luo VM(3), Reddy JK(5), Borggrefe T(6), Skok JA(7), Reina-San-Martin B(8).

J Exp Med 7 mars 2016


22 février 2016

Les anticorps sont essentiels pour défendre notre organisme contre les agents pathogènes. Dans une nouvelle étude publiée le 22 février 2016 dans le Journal of Experimental Medicine, l’équipe de Bernardo Reina-San-Martin à l'IGBMC (CNRS, Inserm, Université de Strasbourg) a découvert un nouveau mécanisme contrôlant la diversification des anticorps. Elle a montré que le complexe Mediator régule l’activation transcriptionnelle du locus de la chaîne lourde des immunoglobulines (IgH), en facilitant des interactions longue distance entre activateurs et promoteurs. Ces résultats mettent en lumière de nouveaux mécanismes régulant les changements de structure tridimensionnelle du locus IgH, requis pour produire des anticorps efficaces et adaptés.

 

Diversifier et adapter

 

Notre système immunitaire est constamment confronté à des milliers de pathogènes. Pour combattre les infections, les lymphocytes B sécrètent des anticorps, des molécules capables de reconnaître des antigènes variés. Malgré un vaste répertoire existant, les anticorps ne sont pas nécessairement de qualité optimale pour neutraliser de façon efficace les nombreux pathogènes. Ainsi, en cas d’infections, deux mécanismes optimisent leurs fonctions. L’hypermutation somatique introduit des mutations dans les régions codantes pour le site de reconnaissance des antigènes générant des anticorps de haute affinité. La commutation isotypique quant à elle, permet le changement de classe des anticorps d’IgM en IgG, IgE ou IgA, leur conférant de nouvelles fonctions dans la défense immunitaire. Conjointement, ces deux mécanismes établissent des réponses immunitaires hautement spécifiques, adaptées au pathogène et de longue durée.

 

Boucles d’ADN, activation transcriptionnelle et recombinaison

 

Bien que toutes les différentes classes des anticorps soient codées par des gènes spécifiques au sein du locus IgH, les cellules matures B expriment à l’origine uniquement des anticorps de type IgM. Durant une infection, les cellules B réarrangent leur locus IgH pour exprimer une nouvelle classe d’anticorps IgG, IgA ou IgE. Ce réarrangement se fait par un évènement de recombinaison de l’ADN. Celui-ci dépend de la formation de boucles d’ADN entre des éléments régulateurs et promoteurs distants mais aussi de l’activation simultanée de la transcription du locus IgH. Les mécanismes régissant la formation et le maintien de ces interactions longue distance pendant la commutation isotypique sont cependant encore inconnus.

 

Le complexe Mediator relie transcription et boucles d'ADN pendant la commutation isotypique

 

Pour décrypter ces mécanismes, l’équipe de Bernardo Reina-San-Martin s’est concentrée sur le complexe Mediator. Ce dernier est un régulateur central de la transcription. Il a été suggéré qu’il pourrait promouvoir la formation d’interactions entre les régions régulatrices et promotrices des gènes. L’équipe a montré que le complexe Mediator facilite les changements dynamiques de la structure tridimensionnelle du locus IgH ainsi que son activation transcriptionnelle. Il promeut ainsi une recombinaison longue distance efficace.

 

Ces résultats révèlent pour la première fois le rôle du complexe Mediator dans l’établissement et/ou le maintien d’interactions longue distance pendant le changement de classe des anticorps. Ils contribuent à définir les mécanismes qui régissent la génération robuste de nouvelles classes d’anticorps, aidant à établir des réponses immunes spécifiques et adaptées.

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