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Actualités scientifiques

Comment éteindre un programme transcriptionnel de cellules souches

Profils de régulation dynamique de la marque épigénétique H3K27me3 pendant la différenciation des cellules T (bleu et jaune: niveau bas et élevés de H3K27me3), et de l'expression des ARN messagers des gènes correspondants (vert et rouge: niveau d'expression bas et élevés) chez des souris de type sauvage ou déficientes pour Ikaros.

Ikaros mediates gene silencing in T cells through Polycomb repressive complex 2.

Oravecz A(1), Apostolov A(1), Polak K(1), Jost B(2), Le Gras S(2), Chan S(1), Kastner P(1,)(3).

Nat Commun 9 novembre 2015


9 novembre 2015

La différenciation des différents types de cellules sanguines est tributaire de programmes génétiques et épigénétiques complexes. Attila Oravecz de l’équipe de Susan Chan et Philippe Kastner a découvert un nouveau mécanisme de régulation épigénétique dans les stades précoces de la différenciation des lympocytes T dirigé par le facteur de transcription Ikaros. Publiée le 9 novembre dans la revue Nature Communications, cette étude met en évidence le rôle répressif de ce dernier sur de nombreux gènes spécifiques des cellules souches hématopoiétiques. Ikaros recrute le complexe Polycomb PRC2 pour permettre le dépôt de marques épigénétiques répressives. Ce travail met en lumière un nouveau mécanisme de répression épigénétique qui pourrait expliquer la fonction suppresseur de tumeur d'Ikaros dans les lymphocytes.

Ikaros, gardien du développement des cellules T
Les lymphocytes T sont des cellules importantes du système immunitaire. Dérivés des cellules souches hématopoïétiques (cellules à l’origine de toutes les lignées de cellules sanguines) localisées dans la moelle osseuse, ils se développent dans le thymus grâce à un programme développemental en plusieurs étapes. L'engagement dans le lignage T nécessite notamment l'activation d'un programme transcriptionnel particulier, mais aussi l'extinction stable des programmes spécifiques des cellules souches. L'activation inappropriée des propriétés des cellules souches dans des cellules déjà engagées dans une voie de différenciation est d’ailleurs fréquemment impliquée dans l’apparition de cellules cancéreuses. Le facteur de transcription Ikaros est un régulateur clé de l'expression des gènes au cours du développement des lymphocytes T, et il exerce une fonction de suppresseur de tumeur chez l'homme et la souris.

 

Ikaros contrôle PRC2 dans les cellules T en développement
Attila Oravecz dans l'équipe de Susan Chan et Philippe Kastner a étudié le rôle d'Ikaros dans le contrôle des paysages épigénétiques pendant la différenciation des lymphocytes T. En établissant des profils épigénétiques à différents stades de maturation des lymphocytes T, il a montré qu’Ikaros était un médiateur de l'établissement et du maintien de la marque épigénétique H3K27me3 au niveau de plus de 500 régions génomiques. Cette marque épigénétique est contrôlée par le complexe protéique répressif Polycomb 2 (PCR2) et propagée  à travers les générations cellulaires, assurant ainsi une répression stable de la transcription dans les cellules différenciées. La majorité des gènes affectés par la perte d'Ikaros sont normalement exprimés de façon sélective dans les cellules souches hématopoïétiques. Chez les souris déficientes pour Ikaros, ces gènes continuent à être exprimés dans les lymphocytes T. L'inactivation d'Ikaros à différents stades de la maturation T a par ailleurs permis de montrer que ce facteur est spécifiquement requis à un stade précoce de cette maturation. Ces résultats montrent comment un facteur transcriptionnel peut agir pour contrôler l'extinction épigénétique d'un programme transcriptionnel, et pourraient être importants pour expliquer l'expression persistante de gènes de cellules souches dans les leucémies où le gène codant pour Ikaros est délété

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