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Comment la vitamine A contrôle la différenciation des cellules germinales mâles

Figure : (A) Lorsque l’acide rétinoïque (ATRA) n’est pas disponible pour activer les hétérodimères de récepteurs nucléaires RAR/RXR, l’expression de SALL4A est éteinte. Dans ces conditions, le répresseur de la transcription ZBTB16 se fixe sur le promoteur du gène KIT, bloquant l’accès au facteur de transcription SOHLH1 et empêchant l’expression de KIT. Les spermatogonies (ZBTB16-positives, en rouge) restent à l’état « indifférencié » (KIT-négatives, en vert). (B) En présence d’ATRA (triangle jaune), les hétérodimères RAR/RXR localisés sur le promoteur du gène Sall4a sont activés. Ils induisent la production de SALL4A, qui possède la capacité d’interagir avec ZBTB16 et de l’éloigner du promoteur du gène KIT, rendant possible l’action de SOHLH1 et l’expression de KIT. Les spermatogonies (ZBTB16-positives, en rouge) passent à l’état « différencié » (KIT-positives, en vert).

Retinoic Acid Receptors Control Spermatogonia Cell-Fate and Induce Expression of the SALL4A Transcription Factor.

Gely-Pernot A(1), Raverdeau M(1), Teletin M(2), Vernet N(1), Féret B(1), Klopfenstein M(1), Dennefeld C(1), Davidson I(1), Benoit G(3), Mark M(2), Ghyselinck NB(1).

PLoS Genet 1 octobre 2015


1 octobre 2015

L’équipe de Norbert B. Ghyselinck et Manuel Mark à l’Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire d’Illkirch a découvert l’un des mécanismes par lesquels le métabolite actif de la vitamine A, l’acide rétinoïque (ATRA), contrôle l’expression de KIT, un récepteur membranaire indispensable à la différenciation des cellules germinales et dont l’expression est souvent dérégulée dans les cancers du testicule. Les chercheurs démontrent de plus que des cellules germinales dépourvues de récepteurs nucléaires de l’ATRA progressent normalement en méiose et se différencient en spermatozoïdes. Cette découverte inattendue implique que l’action de l’ATRA sur la méiose est de nature paracrine. Cette étude est publiée dans la revue PLoS Genetics.

 

La spermatogenèse est le processus par lequel des cellules souches, les spermatogonies, se différencient, réalisent la méiose et donnent naissance aux spermatozoïdes. Il est établi depuis près d’un siècle que la vitamine A est indispensable à la spermatogenèse ; pourtant son mécanisme d’action dans ce processus reste encore largement inconnu.

 

D’une manière générale, la vitamine A est transformée localement au niveau des tissus en acide rétinoïque (ATRA) pour exercer ses effets biologiques. Dans le noyau des cellules, l’ATRA se lie aux récepteurs nucléaires RAR et RXR, ce qui active la transcription des gènes localisés à proximité des séquences ADN de régulation génétique (appelées RARE) sur lesquelles RAR et RXR sont fixés. Afin d’identifier les étapes de la spermatogenèse qui nécessitent effectivement de l’ATRA et de découvrir les cascades moléculaires agissant en aval de l’ATRA, l’équipe de Norbert B. Ghyselinck et Manuel Mark à l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) a utilisé une approche génétique de mutagenèse ciblée chez la souris pour inactiver tous les gènes codant les RAR ou les RXR dans les spermatogonies.

 

Leur étude démontre que les phénotypes de dégénérescence testiculaire induits par l’absence des RAR ou des RXR sont identiques dans leurs déroulements, leurs particularités et leurs aboutissements. Ils en concluent que des dimères RAR/RXR représentent les unités fonctionnelles de la voie de signalisation de l’ATRA qui permet aux spermatogonies de sortir de leur état indifférencié pour s’engager dans la voie de différenciation menant aux cellules méiotiques. Les chercheurs ont aussi identifié et caractérisé une séquence RARE fonctionnelle dans le gène de pluripotence Sall4, responsable de l’expression de la protéine SALL4A dans les spermatogonies lorsque l’ATRA est présent. Il s’agit là d’une découverte importante car elle permet de proposer un modèle expliquant les effets de l’ATRA sur la différenciation des spermatogonies, notamment par le biais du contrôle par SALL4A de la synthèse de KIT, un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase sans lequel la spermatogenèse est inhibée et dont l’expression est modifiée dans les séminomes, une forme fréquente de cancer testiculaire (Figure). Cette étude montre enfin que des cellules germinales dépourvues de RAR ou de RXR franchissent correctement les étapes de la spermatogenèse faisant suite à la différenciation des spermatogonies, notamment la méiose. Cette dernière observation est totalement inattendue, car elle va à l’encontre du dogme selon lequel la signalisation par RAR/RXR dans les cellules germinales constitue la clé intrinsèque gouvernant l’entrée en méiose.

 

Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension de la voie de signalisation de l’ATRA, composé pléiotropique au cœur de la régulation de nombreux réseaux de gènes impliqués dans la reproduction, mais aussi dans le développement embryonnaire, la différenciation de nombreux types cellulaires, l’homéostasie et le métabolisme.
 

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