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Actualités scientifiques

Des méthodes standardisées pour une initiative internationale de décryptage des gènes

Analysis of mammalian gene function through broad-based phenotypic screens across a consortium of mouse clinics.

Hrabe de Angelis M, Nicholson G, Selloum M, White JK, Morgan H, Ramirez-Solis R, Sorg T, Wells S, Fuchs H, Fray M, Adams DJ, Adams NC, Adler T, Aguilar-Pimentel A, Ali-Hadji D, Amann G, AndrE P, Atkins S, Auburtin A, Ayadi A, Becker J, Becker L, Bedu E, Bekeredjian R, Birling MC, Blake A, Bottomley J, Bowl MR, Brault V, Busch DH, Bussell JN, Calzada-Wack J, Cater H, Champy MF, Charles P, Chevalier C, Chiani F, Codner GF, Combe R, Cox R, Dalloneau E, Dierich A, Di Fenza A, Doe B, Duchon A, Eickelberg O, Esapa CT, Fertak LE, Feigel T, Emelyanova I, Estabel J, Favor J, Flenniken A, Gambadoro A, Garrett L, Gates H, Gerdin AK, Gkoutos G, Greenaway S, Glasl L, Goetz P, Da Cruz IG, Gotz A, Graw J, Guimond A, Hans W, Hicks G, Holter SM, Hofler H, Hancock JM, Hoehndorf R, Hough T, Houghton R, Hurt A, Ivandic B, Jacobs H, Jacquot S, Jones N, Karp NA, Katus HA, Kitchen S, Klein-Rodewald T, Klingenspor M, Klopstock T, Lalanne V, Leblanc S, Lengger C, le Marchand E, Ludwig T, Lux A, McKerlie C, Maier H, Mandel JL, Marschall S, Mark M, Melvin DG, Meziane H, Micklich K, Mittelhauser C, Monassier L, Moulaert D, Muller S, Naton B, Neff F, Nolan PM, Nutter LM, Ollert M, Pavlovic G, Pellegata NS, Peter E, Petit-Demouliere B, Pickard A, Podrini C, Potter P, Pouilly L, Puk O, Richardson D, Rousseau S, Quintanilla-Fend L, Quwailid MM, Racz I, Rathkolb B, Riet F, Rossant J, Roux M, Rozman J, Ryder E, Salisbury J, Santos L, Schable KH, Schiller E, Schrewe A, Schulz H, Steinkamp R, Simon M, Stewart M, Stoger C, Stoger T, Sun M, Sunter D, Teboul L, Tilly I, Tocchini-Valentini GP, Tost M, Treise I, Vasseur L, Velot E, Vogt-Weisenhorn D, Wagner C, Walling A, Wattenhofer-Donze M, Weber B, Wendling O, Westerberg H, Willershauser M, Wolf E, Wolter A, Wood J, Wurst W, Yildirim AO, Zeh R, Zimmer A, Zimprich A; EUMODIC Consortium, Holmes C, Steel KP, Herault Y, Gailus-Durner V, Mallon AM, Brown SD.

Nat Genet Sep 2015


27 juillet 2015

Un des grands défis actuel de la biologie est d’attribuer une ou des fonction(s) à chacun des gènes présents dans le génome. Pour réaliser ces annotations fonctionnelles, 4 centres Européens se sont lancés dans des analyses (phénotypage) à grande échelle des gènes murins. Après avoir mis en place des tests standardisés, reproductibles et fiables, ils produisent aujourd’hui les résultats de l’analyse de 449 gènes avec une annotation fonctionnelle pour 83% d’entre eux. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Genetics.


Aujourd’hui, nous sommes en mesure d’attribuer une fonction à environ un tiers des gènes murins. Pourtant cette annotation dépend très souvent de l’expertise et des centres d’intérêt des personnes qui ont mené les analyses. La plupart des chercheurs ne ciblent en effet que la seule fonction qui les intéresse quand ils étudient un gène, et cela généralement dans un unique domaine physiologique. Même si ces fonctions sont parfois complexes et interconnectées, les chercheurs ne désespèrent pas de pouvoir un jour produire une véritable carte d’identité fonctionnelle de chaque gène avec toutes les fonctions associées. En mutualisant leurs efforts, plusieurs centres de recherche ont ainsi relevé le défi d’analyser les gènes murins à grande échelle en abordant tous les domaines physiologiques dans un environnement contrôlé.


Des processus d’analyse standardisés

Afin de pouvoir lancer une étude à l’échelle mondiale, les chercheurs ont d’abord standardisé 20 examens fonctionnels peu invasifs, permettant de mesurer plus de 400 variables directes et 146 variables indirectes, allant d’observations morphologiques et comportementales à des analyses sanguines. Ce programme intitulé EUMORPHIA a ainsi permis d’affiner les méthodes et de proposer un processus optimisé. Grâce à des études statistiques poussées, les chercheurs ont même réduit le nombre d’individus nécessaires par groupe à une moyenne de seulement 7 spécimens.

Le programme EUMODIC lancé en 2007 a ensuite mis en œuvre l’enchainement de ces 20 protocoles standardisés. Il constitue ainsi un pilote afin de valider cette succession de tests phénotypiques et de caractériser des lignées de souris génétiquement modifiées. Les essais ont été réalisés dans 4 principaux centres de recherche dans le monde dédiés à la souris : le Medical Research Council de Harwell, le Helmholtz Zentrum de Munich, le Welcome Trust Sanger Institute de Cambridge et l’Institut Clinique de la Souris (ICS) de Strasbourg, membre de l’infrastructure nationale PHENOMIN. Après avoir produit 9,5 millions de données, les chercheurs ont été en mesure d’attribuer une ou plusieurs fonctions à 374 gènes sur les 449 analysés. Cette annotation a également été uniformisée afin de faciliter la compréhension des résultats. Le bilan de ces analyses menées en parallèle dans les 4 instituts montre que ce procédé standardisé est efficace puisque l’hétérogénéité des résultats obtenus entre les différents centres n’est que de 9%, ce qui confirme la robustesse et la reproductibilité des tests.


Des résultats étonnants

Au final, ces résultats mis à disposition de la communauté scientifique lèvent le voile sur certains gènes de l’ « ignorome » (ensembles des gènes pour lesquels il n’existe aucune information). De plus, en comparant les 43 lignées pour lesquelles à la fois les gènes homozygotes (avec deux allèles identiques) et hétérozygotes (avec deux allèles différents) étaient analysés, les chercheurs ont eu la surprise d’observer un taux important de défauts chez les hétérozygotes. Ces données offrent une importante source d’analyse pour mieux comprendre les cas de maladies où le manque d’un allèle l’empêche d’assurer normalement son rôle (haploinsuffisance). Enfin, ces résultats mettent en évidence qu’une majeure partie des gènes ont de multiples fonctions (pléiotropie), ce qui confirme le besoin de systématiser une approche fonctionnelle intégrée, couvrant plusieurs domaines physiologiques, dans l’étude des gènes.

De manière générale, cette étude confirme que ces tests pilotes sont utilisables à plus grande échelle. Les 20000 gènes dont les fonctions restent à caractériser actuellement sont d’ailleurs en cours d’analyse dans le cadre du programme mené par l’International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) incluant pas moins de 18 centres de recherche dans le monde entier, dont l’ICS et PHENOMIN.

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