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Parp3 : réparer et protéger le génome lors des réponses aux infections

© IGBMC

 

Alors que le facteur de réparation de l'ADN Parp3 ne joue pas un rôle dans l’hypermutation somatique (HMS), il joue un double rôle lors de la commutation isotypique (CI) des immunoglobulines. Parp3 favorise la réparation des cassures double brin à l'ADN induites par AID par la voie de jonction d'extrémités non-homologues (NHEJ) et protège le locus IgH de recombinaisons illégitimes en facilitant l’éviction d’AID du locus, réduisant ainsi le potentiel oncogénique d'AID.

Parp3 negatively regulates immunoglobulin class switch recombination.

Robert I(1), Gaudot L(1), Rogier M(1), Heyer V(1), Noll A(2), Dantzer F(2), Reina-San-Martin B(1).

PLoS Genet 22 mai 2015


15 juin 2015

Face à une infection, les cellules B produisent une nouvelle génération d’anticorps plus performants pour éliminer efficacement les agents pathogènes. Pour cela, elles subissent des remaniements de leur ADN, au niveau des gènes codants pour les anticorps, grâce à l’enzyme AID qui induit des mutations et cassures dans l’ADN.

Ces lésions de l’ADN sont indispensables et permettent de générer des anticorps plus spécifiques et de fonction améliorée. Et, pour que cette stratégie soit sans risque, les cellules B disposent de différents systèmes facilitant la réparation des lésions qui évitent leur transformation en cancer.

L’équipe de Bernardo Reina-San-Martin (IGBMC) vient d’identifier un des mécanismes de protection des cellules B. La protéine Parp3 assure un double rôle : elle favorise la réparation efficace des cassures dans l’ADN et évite des remaniements indésirables en limitant la présence de l’enzyme AID sur les gènes des anticorps.

Ces résultats ont été publiés dans la revue Plos Genetics le 22 mai 2015.



L’extraordinaire capacité de diversification des cellules B.

Le système immunitaire produit une grande variété de cellules B qui sécrètent des anticorps. Ces molécules sont capables de reconnaître un large éventail d'agents pathogènes. Malgré le grand répertoire d'anticorps présents dans le corps qui peut répondre à une infection, ceux-ci ne sont pas nécessairement d'une qualité suffisante pour neutraliser efficacement les agents pathogènes. Ainsi, au cours d'une infection les cellules B diversifient les anticorps qu'elles produisent par deux mécanismes: l'hypermutation somatique (HMS) et la commutation isotypique (CI). L'HMS introduit des mutations dans les régions codant pour le site de liaison à l'antigène, générant ainsi des anticorps de haute affinité. La CI permet aux cellules B de changer la classe d'anticorps qu'elles produisent (de IgM à IgA, IgG ou IgE), apportant alors de nouvelles fonctions effectrices. Ensemble, l'HMS et la CI établissent des réponses anticorps protectrices, spécifiques, adaptées au pathogène et de longue durée.


Produire
des anticorps efficaces: une entreprise risquée.

L'HMS et la CI sont initiées par le recrutement de l'enzyme activation-induced cytidine deaminase (AID) aux loci des immunoglobulines. Une fois recrutée, AID induit des lésions dans l'ADN qui sont transformées en mutations au cours de l'HMS ou en cassures double brin de l'ADN lors de la CI. Ces cassures activent la réponse aux dommages de l'ADN et mobilisent multiples facteurs de réparation de l'ADN, y compris des membres de la famille des Poly(ADP)ribose polymérases (Parp) pour réparer de manière efficace ces cassures et conduire à un évènement de recombinaison précis et contrôlé. Malgré son rôle fondamental dans l'initiation de la diversification des anticorps, AID possède un potentiel oncogénique important. Bien que des lésions induites par AID aux loci des immunoglobulines déclenchent la diversification d'anticorps, des lésions survenant ailleurs dans le génome contribuent à la transformation maligne des cellules B par l'activation d'oncogènes et / ou par la génération de translocations chromosomiques.


Un double rôle pour Parp3 lors de la commutation isotypique des immunoglobulines.

Pour mieux comprendre ces mécanismes, le groupe de Bernardo Reina-San-Martin s'est concentré sur Parp3, un membre de la famille Parp qui a été récemment impliqué dans la réparation de l'ADN. Ils montrent que Parp3 joue un rôle uniquement lors de la CI. Au cours de la CI, Parp3 facilite la réparation des cassures induites par AID par la voie de jonction d'extrémités non-homologues (NHEJ) et contrôle le niveau d'AID au locus IgH, prévenant ainsi la persistance des dommages dus à AID, réduisant le risque de translocation et préservant l’intégrité du génome.


Diversification des anticorps, vaccination et cancer.

Ces résultats contribuent à définir comment l’équilibre subtil entre les rôles physiologique et pathologique de l'activité d'AID est maintenu. Comprendre comment les cellules B régulent les processus qui conduisent à la génération des réponses anticorps spécifiques, adaptées et de longue durée aura des implications pour l'émergence de nouvelles stratégies de vaccination. En outre, ces résultats ouvrent également de nouvelles perspectives dans le domaine de la lutte contre le cancer par la mise en évidence de mécanismes limitant les effets pathologiques d’AID (mutations et translocations) à l'origine de cancers.


© IGBMC

Alors que le facteur de réparation de l'ADN Parp3 ne joue pas un rôle dans l’hypermutation somatique (HMS), il joue un double rôle lors de la commutation isotypique (CI) des immunoglobulines. Parp3 favorise la réparation des cassures double brin à l'ADN induites par AID par la voie de jonction d'extrémités non-homologues (NHEJ) et protège le locus IgH de recombinaisons illégitimes en facilitant l’éviction d’AID du locus, réduisant ainsi le potentiel oncogénique d'AID.

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