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Ataxie de Friedreich : un excès de fer utile pour la cellule…

© IGBMC

Dans la cellule normale (A), l’import du fer (via la transferrine et son récepteur) se fait en quantité suffisante pour permettre la production d’hème et de noyaux fer-soufre (Fe-S) nécessaires à la cellule. Le niveau d’énergie dont dispose la cellule est alors suffisant et les protéines IRP1 contiennent majoritairement un centre Fe-S.

En absence de frataxine (B), les productions de noyaux Fe-S et d’hème sont moins efficaces. Les protéines IRP1 dépourvues de noyau Fe-S activent alors l’import du fer dans la cellule pour soutenir les besoins de la mitochondrie. La cellule dépourvue de frataxine dispose de moins d’énergie qu’une cellule normale, mais l’accumulation de fer agit comme un moyen de compensation qui vise à augmenter la production de noyaux Fe-S et d’hème.

Iron Regulatory Protein 1 Sustains Mitochondrial Iron Loading and Function in Frataxin Deficiency.

Martelli A(1), Schmucker S(2), Reutenauer L(2), Mathieu JR(3), Peyssonnaux C(3), Karim Z(4), Puy H(5), Galy B(6), Hentze MW(6), Puccio H(7).

Cell Metab 3 février 2015


4 février 2015


On pensait délétère l’excès de fer dans les mitochondries observé dans l’ataxie de Friedreich. Les travaux de l’équipe d’Hélène PUCCIO à l’IGBMC viennent de montrer qu’au contraire, cet excès permet de compenser partiellement l’absence de frataxine. Résultat d’une modification de l’activité de la protéine IRP1, cet excès permet de soutenir la synthèse des noyaux Fe-S et de l’hème dans les mitochondries.

Ces résultats importants dans la compréhension du fonctionnement cellulaire en absence de frataxine questionnent donc aussi l’opportunité de traiter les patients pour neutraliser l’accumulation de fer dans les cellules accompagnant l’ataxie de Friedreich.

Ces travaux sont publiés ce 3 février 2015 dans la revue Cell Metabolism.

L’ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire rare, très invalidante et incurable associant une atteinte neurodégénérative progressive à une maladie cardiaque. Due à des mutations dans le gène FXN codant pour une protéine mitochondriale appelée frataxine, cette maladie s’accompagne d’une modification de l’activité des enzymes contenant un noyau fer-soufre (Fe-S) et provoque une accumulation de fer dans les mitochondries.

L’excès de fer étant susceptible de générer des espèces réactives de l’oxygène et donc d’endommager la cellule, il est depuis toujours suspecté d’être important dans l’évolution de la maladie. Des approches thérapeutiques visent ainsi à neutraliser le fer excédentaire dans les cellules. Néanmoins, ce lien de cause à effet entre excès de fer et évolution de l’état de santé des malades atteints de l’ataxie de Friedreich était peu étayé jusqu’à présent.

 
IRP1, protéine témoin et protagoniste

L’équipe d’Hélène Puccio a donc voulu comprendre les mécanismes fondamentaux de la dérégulation du fer au niveau cellulaire et comment l’excès de fer influence le fonctionnement cellulaire.

En étudiant des souris déficientes en frataxine au niveau du foie, organe essentiel dans la gestion du fer pour l’organisme, les chercheurs ont tout d’abord montré que l’accumulation de fer dans les mitochondries est liée à une modification de l’activité de la protéine IRP1 (Iron regulatory protein 1) : en absence de frataxine, la production de noyaux Fe-S est insuffisante pour que toutes les protéines IRP1 en contiennent. Or, sous sa forme dépourvue de noyau Fe-S, IRP1 contrôle l’import et le stockage du fer dans la cellule. Voilà qui pourrait donc expliquer l’excès de fer observé dans les cellules des malades atteints de l’ataxie de Friedreich.

Pour élucider le rôle d’IRP1, les chercheurs ont alors comparé ce modèle souris à un deuxième modèle privé à la fois de frataxine et d’IRP1 dans le foie : les souris privées des deux protéines vivent environ deux fois moins longtemps. En provoquant à la fois un surplus d’import de fer et une disponibilité accrue de fer, IRP1 soutient les productions de noyaux Fe-S et d’hème mitochondriales qui sont affectées par l’absence de frataxine. Ce phénomène de compensation est indispensable pour soutenir la production d’énergie nécessaire à la vie de la cellule.

 

Par ces travaux, l’équipe d’Hélène Puccio a établi le rôle primordial et spécifique de la protéine IRP1 dans la régulation du fer mitochondrial et l’utilité pour la cellule de disposer de fer en quantité suffisante pour maintenir une survie optimale dans l’ataxie de Friedreich.

 

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