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Actualités scientifiques

Découverte d’une face cachée de la déficience en vitamine D : l’activité répressive de son récepteur

© IGBMC

Le récepteur de la vitamine D (VDR) induit l’expression de nombreux gènes suite à la fixation de vitamine D active (calcitriol, schéma A).
C’est le cas  également quand un analogue Gemini se lie au récepteur muté  VDRgem (B).
Par contre, VDRgem est incapable de lier le calcitriol (C). On observe alors la répression de nombreux gènes, ce qui induit un rachitisme plus sévère qu’en absence de récepteur.

A vitamin d receptor selectively activated by gemini analogs reveals ligand dependent and independent effects.

Huet T(1), Laverny G(2), Ciesielski F(1), Molnár F(1), Ramamoorthy TG(2), Belorusova AY(1), Antony P(1), Potier N(3), Metzger D(4), Moras D(1), Rochel N(5).

Cell Rep 3 février 2015


22 janvier 2015

Après avoir identifié précisément comment la vitamine D se lie à son récepteur, une étude coordonnée par Natacha Rochel et Dino Moras (Département de Biologie Structurale Intégrative, IGBMC) et Daniel Metzger (Département de Génomique Fonctionnelle et Cancer, IGBMC) explique le rachitisme sévère de certains patients portant des mutations de ce récepteur et l’ostéoporose induite par des déficiences en vitamine D.

Les chercheurs ont en effet montré que l’absence de fixation de la vitamine D à son récepteur induit une carence en calcium plus marquée qu’en l’absence de récepteur. Leurs travaux, publiés le 22 janvier 2015 dans Cell Reports, ouvrent également de prometteuses perspectives pour identifier des analogues de la vitamine D pour le traitement de pathologies telles que l’ostéoporose, les maladies neuro-dégénératives et auto-immunes, ainsi que de cancers.

 

La vitamine D et son récepteur : un duo aux multiples effets

Hormone clé de la régulation des niveaux de calcium dans l’organisme, la vitamine D – sous sa forme active nommée calcitriol [1α,25-dihydroxyvitamine D3] – contrôle l’expression de nombreux gènes, dans divers types cellulaires via son récepteur nucléaire, VDR.
Ainsi, une déficience en calcitriol – en cas de faible exposition au soleil ou de dysfonctionnement de l’enzyme permettant sa synthèse - provoque une hypocalcémie et une décalcification osseuse. Des mutations de VDR sont responsables d’une maladie génétique rare, le rachitisme vitamino-résistant (HVDRR), à laquelle s’ajoute une alopécie en cas de perte totale de fonction de VDR.
A faible dose, un apport thérapeutique en calcitriol permet de réduire l’hypocalcémie et la décalcification osseuse. A forte dose, il pourrait représenter un traitement pour des maladies neuro-dégénératives, auto-immunes et certains cancers du fait de son activité anti-proliférative et anti-inflammatoire. Néanmoins, les doses requises induisent alors une calcification d’organes tels que les reins, le cœur et les vaisseaux sanguins.
Pour dissocier les effets de la vitamine D, de nombreux laboratoires académiques et entreprises pharmaceutiques ont synthétisé des dérivés du calcitriol, appelés analogues. Cependant, la fenêtre thérapeutique réduite de ces composés limite leur utilisation clinique.


Retour aux fondamentaux : de la structure du récepteur de la vitamine D à son activité
Pour caractériser les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sont à la base des effets de la Vitamine D, une étude pluridisciplinaire a été menée par deux équipes complémentaires de l’IGBMC.
Après avoir collecté et analysé des données très précises sur la structure des complexes de VDR avec le calcitriol ou des analogues de la famille des Gemini, les chercheurs ont produit un nouveau récepteur de la vitamine D – nommé VDRgem - qui  fixe les Gemini mais  pas le calcitriol. Ils ont ensuite analysé les effets de VDRgem et montré que sa présence nuit à l’homéostasie calcique et osseuse, bien plus que l’absence de récepteur de la vitamine D, mais n’affecte pas le cycle pilaire. Ce résultat indique que l’alopécie n’est pas un marqueur de sévérité des rachitismes vitamino-résistants.
Ces travaux ont également montré que :
-    la présence de VDR seul (sans vitamine D qui lui soit liée) a une activité répressive au niveau de nombreux gènes régulant l’homéostasie calcique ;
-    l’expression de gènes cibles de VDR et les niveaux de calcium chez des souris exprimant VDRgem sont rétablis par administration d’analogues Gemini.


Vers de nouveaux analogues de la vitamine D comme médicament
Au-delà de ces premiers résultats, le récepteur VDRgem facilitera l'identification des différents effets contrôlés par la vitamine D, notamment ceux induisant l’hypercalcémie.
Les travaux publiés ce jour devraient donc permettre de développer des analogues de la vitamine D qui soient un médicament pour diverses pathologies.

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