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Actualités scientifiques

Nouveau rôle de la protéine TAF4 dans la maturation des cellules du foie

En haut : Coupe de foie normal. Les membranes des cellules hépatiques sont épaissies (en vert) et des canaux biliaires se forment (BD).
En bas : Coupe de foie en cas d’inactivation de TAF4. Les membranes des cellules sont plus fines et les canaux biliaires sont défectueux (dBD).

TAF4, a subunit of transcription factor II D, directs promoter occupancy of nuclear receptor HNF4A during post-natal hepatocyte differentiation.

Alpern D(1), Langer D(1), Ballester B(2), Le Gras S(1), Romier C(3), Mengus G(1), Davidson I(1).

Elife 10 septembre 2014


3 octobre 2014

Les chercheurs de l’équipe d’Irwin Davidson ont mis en évidence le rôle de la protéine TAF4 dans la maturation des cellules du foie, apportant ainsi de nouvelles données pour explorer son rôle éventuel dans l’apparition du diabète. Ces résultats sont publiés le 3 octobre dans le journal eLife.

 

L’expression des gènes pour la synthèse de protéines passe par plusieurs étapes. La première, appelée transcription, permet de synthétiser l’ARN correspondant à la séquence d’ADN. Elle passe d’abord par le recrutement d’un complexe de pré-initiation (PIC) qui amène une enzyme, l’ARN polymérase II, au début du gène à transcrire. Ce complexe est constitué de plusieurs protéines, parmi lesquelles figurent les protéines TAFs. Depuis plusieurs années, l’équipe d’Irwin Davidson s’intéresse de très près à ces molécules mais leur rôle est si important qu’il est très difficile de les étudier puisque sans elles, les embryons ne sont en général pas viables.

 

Dans leur dernière étude, les chercheurs se sont intéressés à TAF4 dont le rôle dans le maintien de l’épiderme était déjà connu et se sont penchés sur sa fonction dans un tout autre type de cellules, celles du foie. Alors que les embryons déficients en TAF4 ne parvenaient pas à survivre, les chercheurs ont décidé de l’inactiver à un moment spécifique du développement des hépatocytes, juste après la naissance. En effet, à cette étape, le métabolisme des mammifères change radicalement, passant d’une alimentation par le sang de la mère à une alimentation exclusive en lait maternel, ce qui impose une étape de maturation du foie afin de faire face à ces modifications. Les chercheurs ont ainsi mis en évidence que l’inactivation de TAF4 à ce moment précis avait de nombreux effets sur le métabolisme, et notamment une hypoglycémie importante, provoquant la mort des individus 10-15 jours seulement après leur naissance. En comparant l’expression des gènes dans des foies normaux et ceux des individus déficients en TAF4, les chercheurs ont dénombrés pas moins de 1400 gènes qui étaient réprimés en l’absence de TAF4, mais également 700 gènes qui étaient surexprimés. Les premiers sont des gènes impliqués dans les fonctions métaboliques du foie, tandis que les derniers sont des gènes liés aux premiers stades embryonnaires. En résumé, en l’absence de TAF4, les cellules du foie ne se différencient pas après la naissance car elles ne parviennent pas à induire les gènes du nouveau métabolisme et à réprimer les gènes embryonnaires qui ne sont plus nécessaires à ce stade. L’inactivation de TAF4 semble donc avoir un double effet selon les gènes concernés, soit une diminution de l’activité transcriptionnelle probablement due à un mauvais assemblage du PIC, soit une augmentation de cette activité grâce à une augmentation de la disponibilité de l’ARN polymérase II.

 

De plus, les chercheurs ont montré l’interaction de TAF4 avec le facteur nucléaire hépatocytaire HNF4A, reconnu pour avoir un rôle important dans la différenciation des cellules du foie. En effet, ils ont démontré que l’hétérodimère TAF4/TAF12 se liait à HNF4A afin de diriger celui-ci de manière préférentielle vers les sites fonctionnels de la différenciation.

HNF4A étant impliqué dans le diabète car il agit sur les gènes du métabolisme du sucre et de l’insuline, les chercheurs orientent maintenant leurs recherches vers les cellules du pancréas afin de mieux comprendre l’implication du couple TAF4/HNF4A dans l’apparition du diabète.

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