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L’inhibition de la synthèse protéique à la loupe

Visualisation des sites de liaison des inhibiteurs sur des deux sous-unités du ribosome eucaryote. On distingue 4 zones de fixations privilégiées: la zone de fixation de l’ARN messager, le centre de décodage, la zone de fixation de l’ARN de transfert du site E et la zone de peptidyl transférase.

Structural basis for the inhibition of the eukaryotic ribosome.

Garreau de Loubresse N(1), Prokhorova I(1), Holtkamp W(2), Rodnina MV(2), Yusupova G(1), Yusupov M(1).

Nature 25 septembre 2014


10 septembre 2014

La biosynthèse des protéines, indispensable aux fonctions vitales de base, se déroule dans les cellules au niveau des ribosomes. Comprendre la structure particulièrement complexe de ces derniers et de leur blocage par des inhibiteurs est un challenge que tentent de relever depuis plusieurs années les équipes de Marat Yusupov et Gulnara Yusupova à l’IGBMC. Dans leurs derniers travaux publiés le 10 septembre dans la revue Nature, ils dévoilent les structures à très haute résolution du ribosome eucaryote en complexe avec pas moins de 16 inhibiteurs, apportant ainsi de nouvelles données cruciales pour le développement de nouveaux médicaments.

Les ribosomes en question
Piliers de la traduction des protéines et donc de l’expression des gènes, les ribosomes sont vitaux pour les cellules. Maîtriser ces complexes pour mieux les inhiber est un secret que souhaitent percer un grand nombre de chercheurs, tant son potentiel thérapeutique est grand. Aujourd’hui par exemple,  la moitié des antibiotiques ciblent le ribosome bactérien. Contrôler l’inhibition des ribosomes en général ouvrirait un nouveau champ d’applications non négligeable, allant des infections au cancer en passant par certaines maladies génétiques.

 

Un catalogue d’inhibiteurs
Ici les chercheurs se sont intéressés au ribosome eucaryote (non bactérien) très différent de son homologue bactérien, et plus précisément celui de la levure. Après avoir déterminé sa structure avec de plus en plus de précision en 2010 et 2011, les chercheurs sont aujourd’hui parvenus à cristalliser ce dernier en complexe avec différents inhibiteurs et à déterminer ainsi avec une précision étonnante les spécificités structurales de chaque domaine de liaison. Leur dernière étude publiée dans Nature offre ainsi un catalogue structural de 16 inhibiteurs en complexe avec le ribosome, mettant ainsi à disposition des données précises cruciales pour le développement de médicaments spécifiques.

 

Une action localisée dans le temps et l’espace
En localisant avec une précision extrême les domaines de liaison de chaque inhibiteur sur le ribosome, les chercheurs ont pu replacer leur action dans le temps au cours du cycle de traduction qui mobilise différentes parties du ribosome. Des études cinétique leur ont également permit d’observer que deux inhibiteurs de la même famille n’agissaient étonnamment pas exactement au même moment de la traduction, une différence qui s’expliquerait par leur différence de taille. En effet, alors que le plus petit inhibiteur peut accéder rapidement au ribosome, celui dont l’encombrement est plus important peine à atteindre la machinerie très complexe du ribosome et se lie à celui-ci uniquement lors des premières étapes de la traduction. Si elle est confirmée avec d’autres inhibiteurs, cette hypothèse apporte une nouvelle donnée importante à intégrer pour le développement futur de médicaments.

 

Quid de la résistance ?
Les mécanismes de résistances aux antibiotiques résultent de la sélection naturelle qui permet aux bactéries de s’adapter. Alors que le ribosome est constitué d’ARN ribosomique et de protéines, les mutations au niveau du ribosome bactérien touchent à la fois les ARNr et les protéines, offrant ainsi un large éventail de résistances possibles. En revanche dans le cas du ribosome eucaryote, les ARNr étant codés par plusieurs centaines de gènes, les mutations sont rares à ce niveau et touchent essentiellement les protéines. Ces nouvelles données laissent entendre que le ribosome eucaryote serait moins sensible au phénomène de résistance et que cibler les inhibiteurs dont les domaines de liaison sont constitués essentiellement d’ARNr limiterait les possibilités de voir apparaître des résistances.

 

L’auteur de cette étude, Nicolas Garreau de Loubresse, aux côtés de Marat Yusupov, Gulnara Yusupova et Jean-Paul Renaud, est porteur du projet Ribostruct pour le développement d’une start-up qui propose une approche de développement rationnel et optimisé de médicaments inhibiteurs du ribosome. Nicolas a récemment remporté le concours national d’aide à la création d’entreprises innovantes en catégorie émergence et bénéficié d’un fonds de maturation de projets innovants par la SATT Conectus Alsace.

 

De manière générale cette étude lève le voile sur les modes d’actions précis de plusieurs molécules inhibitrices du ribosome eucaryote, et laissent présager le développement futur de médicaments ciblant ces mécanismes pour le traitement sur mesure de certaines maladies infectieuses, cancers ou maladies génétiques.

 

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