4 départements de recherche
750 employés
45 nationalités
55 équipes de recherche
16 lauréats ERC
260 publications par an
24000 m² de laboratoires

Soutenez-nous via

Fondation universite de Strasbourg

Service Communication

Tél. +33(0) 3 88 65 35 47

Accès direct

Science & société

Les chiffres 2014

11 bourses ERC
16 prix et distinctions
3 rendez-vous grand public
23 actualités scientifiques majeures

Actualités scientifiques

Jeux de symétrie et d’asymétrie chez un récepteur nucléaire

Structure en 3D du complexe USP/EcR, lié à l’ADN (en bleu) à l’extrémité 5’ des éléments de réponse palindromiques.

The palindromic DNA-bound USP/EcR nuclear receptor adopts an asymmetric organization with allosteric domain positioning.

Maletta M(1), Orlov I(1), Roblin P(2), Beck Y(3), Moras D(1), Billas IM(1), Klaholz BP(1).

Nat Commun 19 juin 2014


19 juin 2014

Les chercheurs de l’équipe de Bruno Klaholz, récemment installés dans le tout nouveau Centre de Biologie Intégrative de l’IGBMC, se sont intéressés au récepteur nucléaire de l’ecdysone, une hormone des insectes, dévoilant sa structure comprenant la partie liant l’hormone et son domaine de liaison à l’ADN. Ces résultats publiés le 19 Juin dans la revue Nature Communications mettent en lumière une asymétrie inattendue et permettent de mieux comprendre le fonctionnement général des récepteurs stéroïdiens.


Les récepteurs nucléaires en question

Les récepteurs nucléaires sont des protéines du noyau cellulaire qui, après avoir été activés par des hormones, se lient sur des séquences d’ADN appelées « éléments de réponse » afin d’activer l’expression de certains gènes. Ils sont impliqués dans de nombreuses fonctions biologiques vitales et donc potentiellement des cibles privilégiées pour le développement de nouveaux médicaments. Les mécanismes précis de la reconnaissance spécifique d’un récepteur sur son site de liaison ADN sont mal connus et mieux connaître leur structure est un défi que souhaitent relever les chercheurs de l’équipe de Bruno Klaholz. Déjà en 2012, ils étaient parvenus à déterminer la structure en 3 dimensions du récepteur de la vitamine D (VDR) lié à l’ADN, une prouesse au vu de sa très petite taille qui le rend à peine visible même avec un microscope électronique. Alors que les éléments de réponse de ce type de récepteur étaient deux séquences identiques répétées, les chercheurs se sont cette fois-ci intéressés à une autre famille de récepteurs, les récepteurs stéroïdiens, dont les éléments de réponse correspondent dans ce cas à une répétition inversée d’une séquence ADN, suggérant un mécanisme différent.

 

Une structure inattendue
Œstrogènes, androgènes, progestérone, glucocorticoïdes, les récepteurs stéroïdiens sont impliqués dans de nombreuses maladies. Dans cette grande famille, l’équipe s’est penchée plus précisément sur le cas du récepteur de l’ecdysone (EcR), une protéine contrôlant la mue des insectes. EcR se lie à une autre protéine, USP, pour former un complexe qui vient se fixer sur les éléments de réponse. Ces derniers sont deux séquences d’ADN quasi-identiques qui, telles un palindrome, se lisent de la même manière mais en sens inverse sur le brin complémentaire. Ces séquences étant symétriques et n’étant séparées que par un seul nucléotide, les chercheurs s’attendaient à ce qu’EcR et USP se lient également de manière symétrique « comme un cavalier sur un cheval ». Or les résultats obtenus par cryo-microscopie électronique avec une précision de l’ordre du nanomètre (soit un millionième de millimètre) montrent une structure toute autre. Etonnamment, les deux protéines se positionnent à une extrémité de la séquence ADN et non au centre du site de reconnaissance, ce qui entraîne une structure asymétrique. Celle-ci est semblable à celle observée chez le récepteur de la vitamine D (VDR), mais avec une inversion de la position du domaine qui contient la poche de fixation de l’hormone sur EcR par rapport à VDR. En résumé, ce jeu de symétrie et d’asymétrie inattendue montre que la séquence de l’ADN est cruciale car elle contrôle la communication entre différentes régions du complexe, ce qui a des répercussions sur la manière dont certains gènes sont régulés.

 

Ces résultats apportent des informations inédites sur le mécanisme d’action des récepteurs nucléaires stéroïdiens et leur interaction avec des molécules susceptibles de moduler leur efficacité, qui laissent présager le développement à long terme de nouveaux traitements ciblant ces récepteurs.

 

Imprimer Envoyer

Université de Strasbourg
INSERM
CNRS

IGBMC - CNRS UMR 7104 - Inserm U 964
1 rue Laurent Fries / BP 10142 / 67404 Illkirch CEDEX / France Tél +33 (0)3 88 65 32 00 / Fax +33 (0)3 88 65 32 01 / directeur.igbmc@igbmc.fr