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SAGA : un rôle sous-estimé dans la transcription de nos gènes

Alors que la quantité d’ARN total semblait peu impactée lorsque SAGA était inhibé (en bas), la production nette de nouveaux ARNm chez les mutants est réduite de manière drastique sur l’ensemble des gènes (en haut).

The SAGA coactivator complex acts on the whole transcribed genome and is required for RNA polymerase II transcription.

Bonnet J(1), Wang CY(2), Baptista T(1), Vincent SD(1), Hsiao WC(3), Stierle M(1), Kao CF(3), Tora L(1), Devys D(4).

Genes Dev 15 septembre 2014


15 septembre 2014

Une étude coordonnée par Didier Devys dans l’équipe de Làszlò Tora à l’IGBMC met en évidence le rôle crucial du coactivateur SAGA dans la transcription de nos gènes, jusque-là largement sous-estimé. En effet celui-ci aurait un rôle sur l’ensemble du génome transcrit et serait indispensable au bon fonctionnement de l’ARN polymérase II. Ces résultats sont publiés le 15 septembre dans la revue Genes & Development.

 

Outre l’ARN polymérase II, enzyme qui catalyse la transcription, l’expression des gènes codant pour les protéines nécessite l’intervention de nombreuses molécules : les facteurs généraux de transcription agissent de concert avec cette enzyme, tandis que les activateurs se lient sur les séquences d’ADN promotrices en amont des gènes et fonctionnent avec des coactivateurs qui se lient à ces derniers pour « ouvrir » la chromatine et faciliter l’accès de la machinerie transcriptionnelle à la séquence d’ADN. Il est en général admis que chaque coactivateur est associé à un groupe de gènes spécifiques.

 

Ici les chercheurs se sont intéressés au coactivateur SAGA dont l’action semblait limitée à la transcription de certains gènes. Ce coactivateur est le principal responsable de deux modifications importantes de la chromatine : l’acétylation de l’histone H3K9 et la désubiquitination de l’histone H2B. Au lieu de tenter d’observer les sites de liaison de SAGA au niveau de l’ADN, ce qui est difficile dans la mesure où il ne se lie pas directement mais par l’intermédiaire d’un activateur, les chercheurs sont allés directement localiser ces modifications sur le génome. A leur grande surprise, ils ont montré qu’elles touchaient l’ensemble des gènes exprimés, l’acétylation de H3K9 ayant lieu au niveau du promoteur des gènes, et la désubiquitination de H2B au niveau même de la séquence transcrite. Pour Didier Devys, « Le complexe SAGA peut agir sur l’ensemble du génome en moins de 10 minutes. C’est probablement cette dynamique extrêmement rapide couplée à une technique qui produit des moyennes sur une population hétérogène (Chip-seq) qui explique que les études précédentes ne révélaient qu’une partie des sites d’action de SAGA. »

 

Les chercheurs sont ensuite allés plus loin afin d’évaluer le rôle de SAGA dans la transcription. En inactivant le complexe, ils ont d’abord observé une importante diminution du recrutement de l’ARN polymérase II sur l’ensemble des gènes actifs. Ensuite, ils ont évalué le rôle de SAGA sur la production d’ARN messagers. Là encore, alors que les résultats de leurs collègues montraient un faible impact de l’absence de SAGA sur la quantité d’ARNm dans la cellule, l’équipe de Didier s’est intéressée à la production brute de nouveaux ARNm et non pas à la quantité nette présente dans la cellule. Les résultats de leur analyse se sont révélés sans appel : L’absence de SAGA a un effet drastique sur la transcription des gènes et la production d’ARNm.  « La quantité d’ARNm dans la cellule est finement contrôlée et fonction de sa production mais également de sa dégradation. En cas de diminution globale de la production d’ARNm, la cellule est capable de s’adapter et de limiter ses mécanismes de dégradation. Mesurer la quantité globale d’ARNm dans la cellule ne permet donc pas d’évaluer les variations de la transcription de l’ADN » explique Didier Devys.

 

Ces résultats illustrent bien combien le champ d’investigation de l’expression des gènes et de la biologie est large et difficile à décrypter. Les mécanismes biologiques s’entremêlent et font intervenir une multitude de molécules, ce qui complique l’interprétation des analyses. Au final, les chercheurs sont parvenus à redonner ses lettres de noblesse à un complexe protéique dont le rôle était largement sous-estimé.

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