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Les clés de la transdifférenciation

Le rôle des différents facteurs peut être décrit à la manière d’un oignon. Alors que les FT forment le coeur du mécanisme en assurant le pilotage du processus et une efficacité de base, les FE impliqués sont chacun comme une couche protectrice additionnelle, qui isole le processus contre les variations induites par l’environnement.

Transdifferentiation. Sequential histone-modifying activities determine the robustness of transdifferentiation.

Zuryn S(1), Ahier A(1), Portoso M(2), White ER(1), Morin MC(1), Margueron R(2), Jarriault S(3).

Science 15 août 2014


15 août 2014

Va-t-on bientôt pouvoir remplacer nos tissus vieillissants ou lésés ? De nouvelles pistes thérapeutiques en médecine régénérative sont-elles envisageables en manipulant de façon efficace l'identité cellulaire? Au cours du développement des organes, les cellules acquièrent et gardent à vie des caractéristiques spécialisées. Une perte non contrôlée de ces attributs peut conduire à un cancer. Un phénomène particulièrement rare et intéressant a pourtant été récemment découvert : certaines cellules perdent leur identité pour en acquérir une nouvelle, un mécanisme dit de « transdifférenciation » qui laisse rêveurs les scientifiques, tant ses applications potentielles en terme de médecine régénérative sont nombreuses…  L’équipe de Sophie Jarriault vient de mettre en évidence les facteurs clé de la stabilité de ce mécanisme de conversion chez le ver C. elegans, des résultats publiés le 15 août 2014 dans la revue Science.


La transdifférenciation en question
Notre organisme est constitué de cellules ayant une fonction précise au sein de chaque organe : on parle de cellules différenciées. En règle générale les cellules maintiennent leur spécificité jusqu’à leur mort mais des découvertes récentes ont montré que, dans certains cas, cet état n’était pas figé. En effet il a été prouvé que certaines cellules peuvent changer d’état et acquérir de toutes nouvelles fonctions, un phénomène rare dit de « transdifférenciation ». L’équipe de Sophie Jarriault étudie ce processus chez un organisme simple, C. elegans. Ce petit ver de quelques millimètres est particulièrement facile à étudier car transparent et constitué d’un nombre limité et fixe de cellules. C’est dans cet organisme qu’il a été possible pour la première fois de suivre précisément le devenir d’une même cellule et d’observer en temps réel la transdifférenciation naturelle d’une cellule rectale en neurone, une étape indispensable au développement normal de cet organisme.

 

De la stabilité du processus
Après avoir montré que cette transdifférenciation chez C. elegans avait lieu avec une parfaite précision dans le temps et l’espace et impliquait une étape de dédifférenciation, les chercheurs se sont intéressés aux facteurs responsables de cette stabilité. Pour ce faire, ils ont procédé à un large crible en isolant tous les mutants donc la transdifférenciation était altérée d’une manière ou d’une autre. Ils ont notamment ainsi pu mettre en évidence le rôle de plusieurs facteurs de transcription, qui sont des protéines intervenant en amont des gènes afin de réguler leur expression. Mais ils ont également découvert l’importance de facteurs dits « épigénétiques », c’est-à-dire des molécules capables de moduler l’expression des gènes, en agissant sur les structures autour desquelles l’ADN s’enroule : les histones. Que ce soit pendant la phase de dédifférenciation, ou bien au cours de la redifférenciation qui suit, les chercheurs ont montré l’importance de l’aspect dynamique du mécanisme permettant une activité séquentielle de chacune de ces molécules.

Dans la plupart des processus, la part respective des facteurs génétiques et épigénétiques reste un champ d’investigation à défricher. De leurs travaux se dessine la répartition des rôles de chacun des acteurs, le pilotage de la transdifférenciation étant assuré par les facteurs de transcription, alors que les facteurs épigénétiques garantissent la remarquable et complète efficacité du phénomène dans des conditions « normales ». En revanche, en cas de stress environnemental, les facteurs épigénétiques ont de surcroît un rôle primordial pour assurer la stabilité du mécanisme. « Comme les couches d’un oignon, nous nous sommes rendus compte que les facteurs de transcription constituent le cœur de l’efficacité du processus, tandis que les facteurs épigénétiques forment les couches externes qui protègent le mécanisme des agressions et changements environnementaux » explique Sophie Jarriault.

 

La transdifférenciation est un phénomène naturel encore mal maîtrisé. Chez les vertébrés il a déjà été observé à différents niveaux (système nerveux entérique, poumons, pancréas, etc.) et est souvent associé à la régénération après une blessure. Les résultats de l’équipe de Sophie Jarriault apportent de nouvelles clés pour la compréhension des mécanismes de contrôle de ce processus, qui pourraient déboucher sur des thérapies prometteuses, notamment dans le domaine de la médecine régénérative.

 

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