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A l’origine de la totipotence

Noyau d’une cellule d’un embryon précoce au stade « 8 cellules » avant le blanchiment (en-haut) et au moment du blanchiment (en-bas). La zone touchée par le laser est représentée par le petit cadre blanc.

Higher chromatin mobility supports totipotency and precedes pluripotency in vivo.

Boskovic A(1), Eid A(1), Pontabry J(1), Ishiuchi T(1), Spiegelhalter C(1), Raghu Ram EV(2), Meshorer E(2), Torres-Padilla ME(1).

Genes Dev 15 mai 2014


15 mai 2014

Qu’est-ce qui donne à une cellule la possibilité d’être totipotente, c’est-à-dire de se différencier en n’importe quel type cellulaire ? Le groupe de Maria Elena Torres Padilla de l’IGBMC publie ce 15 mai 2014 de nouveaux résultats pour répondre à cette question dans le journal Genes & Development. La chromatine et ses protéines histones sont impliquées dans ce processus.


Le zygote est le résultat de la fusion entre un spermatozoïde et un ovocyte. Cette cellule unique est totipotente et peut donner naissance à n’importe quel type cellulaire. En se divisant, elle devient un embryon au stade « deux cellules » qui lui-même se divise et donne le stade « 4 cellules », « 8 cellules », etc. Plus les cellules se divisent, plus elles se différencient et perdent leur totipotence. Comment ? En modifiant la plasticité de la chromatine, selon l’équipe de Maria Elena Torres Padilla.

 

La chromatine est la forme condensée de l’ADN combiné aux protéines histones qui permettent l’ « empaquetage » du génome. Juste après la fécondation, la chromatine subit d’importants changements. Ana Boskovic et ses collaborateurs ont découvert que ces changements pourraient être responsables de la perte de la totipotence des cellules embryonnaires précoces. Ils ont principalement remarqué que la mobilité des histones dans le noyau des cellules diminue au cours du développement.

 

 

Une prouesse technique

 

L’hypothèse actuellement partagée est la suivante : plus une cellule est différenciée, moins sa chromatine est « plastique ». Mais cette question n’a encore jamais été abordée in vivo au cours du développement. Pour répondre à ce défi, les chercheurs décrivent pour la première fois une technique, la redistribution de fluorescence après photoblanchiment (FRAP), qui examine la mobilité des protéines sur des cellules vivantes de l’embryon précoce.

 

Pour atteindre leur but, ils récupèrent tout d’abord des embryons précoces juste après fécondation et les cultivent pour qu’ils se développent comme dans l’utérus maternel. Afin d’analyser la mobilité des histones, ils « micro-injectent » des zygotes avec des histones fluorescentes qui peuvent ainsi être suivies par microscopie. Ils « blanchissent » ensuite une partie de ces histones fluorescentes en dirigeant un laser sur une petite zone du noyau (voir illustration), à différents stades du développement (2 cellules et 8 cellules plus particulièrement). A l’endroit où le blanchiment s’est produit, la fluorescence des histones disparait. Si cette fluorescence revient rapidement, cela signifie que de nouvelles histones ont rapidement colonisé l’endroit blanchi et qu’elles sont très mobiles. A l’inverse, si la réapparition de la fluorescence est lente, cela indique que les histones sont moins mobiles.

 

Grâce à cette technique de pointe, les chercheurs ont montré que les histones sont beaucoup plus mobiles au stade 2 cellules qu’au stade 8 cellules, lorsque celles-ci perdent leur totipotence. Ils ont ainsi mis en évidence un lien entre la plasticité de la chromatine et la très haute plasticité cellulaire des cellules totipotentes.

 

Une avancée majeure

 

Pour confirmer ce lien, ils ont également analysé des cellules spécifiques qui apparaissent de manière aléatoire en cultivant des cellules souches embryonnaires (ES).  Ces cellules ont le profil de cellules du stade 2 cellules de l’embryon précoce. Elles sont moins différenciées que des cellules ES, comme si elles avaient fait marche arrière dans le processus de développement, et sont redevenues totipotentes. Ana Boskovic et ses collaborateurs ont montré que dans ces cellules spécifiques, les histones ont également une mobilité supérieure à des cellules ES normales. Ce résultat renforce le lien qui unit totipotence et plasticité de la chromatine.

 

Cette importante découverte participe à une meilleure compréhension de la machinerie de la différenciation cellulaire. Plus encore, elle permet d’identifier les caractéristiques moléculaires qui aide une cellule à rester « plastique », avec le potentiel de générer de multiples types cellulaires. Décortiquer ces mécanismes est un défi essentiel du domaine de la médecine régénérative dans lequel les scientifiques essaient d’obtenir des tissus vivants fonctionnels à partir de cellules souches. Comprendre comment les cellules deviennent totipotentes pourrait leur permettre de rendre des cellules différenciées à nouveau totipotentes puis de les différencier dans un nouveau type cellulaire.

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