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Espoir de traitement pour les myopathies centronucléaires

Chez les souris atteintes de  myopathie myotubulaire (MTM1), aussi appelée centronucléaire à cause de la position centrale des noyaux, les fibres musculaires sont plus petites et incapables de produire une contraction musculaire normale (à gauche). La diminution de la dynamine (DNM2) permet le retour à des fibres musculaires de taille normale avec des noyaux situés en périphérie (à droite).

24 février 2014

Par une approche originale, des chercheurs de l’IGBMC sont parvenus à guérir un modèle animal atteint de myopathie centronucléaire, aussi appelée myopathie myotubulaire. Par une approche de modulation génique, l’équipe de J. Laporte a observé une disparition quasi-totale des signes cliniques de cette pathologie rare. Outre les espoirs thérapeutiques qu’ils suscitent, ces résultats lèvent le voile sur les mécanismes mis en cause dans ces maladies. Cette étude est publiée le 24 Février 2014 dans la revue Journal of Clinical Investigation.

 

Les myopathies regroupent un large ensemble de pathologies affectant le muscle et ont pour la plupart une origine génétique. Parmi les plus sévères, on trouve la myopathie centronucléaire qui doit son nom à la présence des noyaux au centre des cellules musculaires alors qu’ils se trouvent en périphérie dans les cellules saines. Cette maladie rare touche aujourd’hui une naissance sur 50000 dans le monde et il n’existe aucun traitement curatif. Elle se manifeste principalement par une faiblesse musculaire qui évolue progressivement jusqu’à une perte totale de la fonction des muscles.

 

Plusieurs causes génétiques peuvent mener aux myopathies centronucléaires, notamment des mutations de la myotubularine (MTM1) ou de la dynamine 2 (DNM2), des protéines qui régulent l’organisation des cellules musculaires. Les mutations de la myotubularine sont à l’origine de la forme la plus sévère de la maladie, appelée dans ce cas myopathie myotubulaire, et associée à une faiblesse musculaire majeure dès la naissance ainsi qu’un pronostic vital engagé. C’est Jocelyn Laporte qui, en 1996, a identifié les mutations responsables de cette pathologie. Aujourd’hui, son équipe émet l’hypothèse que les protéines myotubularine et dynamine 2 sont impliquées dans un même réseau de signalisation cellulaire qui conditionne la réponse musculaire.

 

Les chercheurs ont remarqué que chez des souris myopathes n’exprimant plus la myotubularine, la quantité  de protéine dynamine 2 est beaucoup plus importante que chez les souris saines. Cette différence d’expression pourrait être due au fait que, chez les individus sains, la myotubularine réprime l’expression ou la stabilité de la dynamine 2. Pour tester cette hypothèse, l’équipe de Jocelyn Laporte à l’IGBMC a diminué génétiquement le niveau de dynamine 2 dans les souris myopathes par manque de myotubularine. Les résultats qu’ils obtiennent sont pour le moins spectaculaires. Ils observent un rétablissement quasi-total des souris sur l’ensemble des caractéristiques cliniques de la maladie, notamment une force musculaire normale et un positionnement correct des noyaux dans la majorité des cellules musculaires. Les animaux qui auparavant décédaient de la myopathie au bout de 2 mois, atteignent l’âge de 2 ans, la durée de vie normale des souris.

 

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives sur la compréhension des mécanismes pathologiques menant à ces myopathies. De plus, l’identification de la dynamine 2 comme nouvelle cible thérapeutique pour les myopathies myotubulaires et centronucléaires suscite de grands espoirs pour une application thérapeutique. Ces résultats extrêmement encourageants font d’ores et déjà l’objet d’un programme de développements pré-cliniques financés en partie par la société d’accélération de transfert de technologie Conectus Alsace. Cette stratégie thérapeutique innovante est un des premiers exemples de « thérapie croisée », où la diminution d’un gène altéré dans une myopathie (DNM2) permet la guérison d’une autre myopathie due à la perte d’un gène différent (MTM1).

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