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Actualités scientifiques

Une histone variante au cœur d’un nouveau mécanisme de régulation génique.

La liaison de ANP32E à H2A.Z (rouge) induit un changement de conformation important de l’hélice αC de H2A.Z dont la longueur est doublée (violet), ce qui empêche H2A.Z de se lier avec la paire d’histones H3/H4 (bleu/jaune) dans le nucléosome.

ANP32E is a histone chaperone that removes H2A.Z from chromatin.

Obri A(1), Ouararhni K(1), Papin C(1), Diebold ML(2), Padmanabhan K(3), Marek M(2), Stoll I(4), Roy L(4), Reilly PT(5), Mak TW(6), Dimitrov S(3), Romier C(2), Hamiche A(4).

Nature 30 janvier 2014


22 janvier 2014

L’équipe du Dr. Ali HAMICHE en collaboration avec les Drs. Christophe ROMIER (IGBMC), Stefan DIMITROV (IAL, Grenoble) et Tak MAK (UHN, Toronto, Canada) vient d’identifier un nouveau mécanisme de régulation de l’expression des gènes. Il s’agit du tout premier exemple montrant au niveau moléculaire la levée de l’inhibition d’un promoteur par enlèvement spécifique d’une histone. Leurs résultats sont publiés le 22 janvier dans la revue Nature.

 

Chaque cellule exprime, ou met en marche, seulement une fraction de ses gènes. Le reste des gènes est réprimé, c’est à dire éteint. Le processus d’activation/inactivation des gènes est connu sous le nom de régulation génique. Celle-ci est essentielle au développement des organismes vivants et sa dérégulation conduit à diverses pathologies notamment cancéreuses. Elle permet en particulier d’activer et désactiver les gènes au cours du développement embryonnaire afin de permettre la spécialisation des cellules qui formeront les différents organes (cerveau, foie, muscle). Elle aide également les cellules à réagir rapidement aux changements environnementaux. Même s’il est connu que la régulation des gènes est essentielle à la vie, ce processus complexe n'est pas encore entièrement compris.

 

La régulation génique est intimement liée à l’organisation et la fonction de la chromatine, structure fondamentale du vivant formée de nucléosomes autour desquels s’enroule l’hélice d’ADN. Le cœur des nucléosomes est constitué de 4 protéines appelées histones (H2A, H2B, H3 et H4). Des mécanismes complexes, dits épigénétiques, ont évolué pour introduire des modifications significatives dans la chromatine et modifier ainsi l'expression des gènes. L’incorporation au sein des nucléosomes d’histones variantes à la place des histones conventionnelles en est un bel exemple. L’histone variante H2A.Z est connue pour orner spécifiquement tous les promoteurs des gènes actifs à la place de l’histone conventionnelle H2A mais sa fonction précise était inconnue à ce jour.

 

L’équipe de Ali Hamiche s’est lancée dans une approche pluridisciplinaire afin de décrypter le rôle précis de H2A.Z dans l’activation/inactivation des gènes. De premières études leur ont d’abord permis d’identifier ANP32E comme nouvelle protéine accompagnatrice, « chaperonne », spécifique de l’histone variante H2A.Z. Les chercheurs ont ensuite mis en évidence son rôle dans l’éviction de H2A.Z qui précède la transcription des gènes. Une analyse structurale approfondie complétée par des données biochimiques ont en effet montré que la liaison de ANP32E à H2A.Z entraine un changement structural important au niveau de H2A.Z, provoquant ainsi une déstabilisation du couple que forme H2A.Z avec H2B au sein du nucléosome qui favorise son expulsion.
Les chercheurs ont découvert que l’inactivation du gène codant pour ANP32E chez la souris entraine une accumulation de H2A.Z sur l’ensemble du génome au niveau des promoteurs où elle reste bloquée, mais également sa redistribution au niveau de séquences régulatrices. Ces résultats sont en accord avec la littérature montrant une dérégulation de l’expression de ANP32E dans diverses tumeurs humaines.

 

Ces travaux sont essentiels puisque c’est la toute première fois qu’un mécanisme d’éviction d’une histone de la chromatine est mis en lumière. Cette découverte donne l'impulsion pour découvrir de nouvelles voies d’enlèvement des histones et devrait permettre de comprendre comment des dérégulations des mécanismes de déposition/éviction de l’histone variante H2A.Z peuvent conduire à la tumorigenèse. Ces connaissances devraient également permettre de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant ces mécanismes afin de lutter contre le cancer.

 

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