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Quand les cellules vieillissent

La cellule mère (en vert) est bloquée dans une micro-cavité et son bourgeonnement unidirectionnel permet de suivre le devenir de ses cellules filles.

Aging yeast cells undergo a sharp entry into senescence unrelated to the loss of mitochondrial membrane potential.

Fehrmann S(1), Paoletti C(1), Goulev Y(1), Ungureanu A(2), Aguilaniu H(3), Charvin G(4).

Cell Rep 26 décembre 2013


12 décembre 2013

A ce jour les mécanismes fondamentaux responsables du vieillissement cellulaire sont très mal connus, notamment en raison de la difficulté à suivre le devenir d’une cellule unique. L’équipe de Gilles Charvin a mis au point une nouvelle technique pour pallier ce problème. Cette méthode innovante a notamment permis de tester et remettre en question un modèle communément admis sur le phénomène de vieillissement réplicatif, c’est à dire lié à la division cellulaire. Ces résultats sont publiés le 12 décembre dans la revue Cell Reports.

 

En permanence au sein des êtres vivants, des cellules se divisent, d’autres meurent. Pour étudier ce phénomène de vieillissement également appelé sénescence, la levure de boulanger est un organisme modèle de choix. Unicellulaire, son bourgeonnement asymétrique facilite en effet le suivi des cellules mères (qui donnent naissance à des filles) au cours de leurs divisions successives jusqu’à leur mort qui se produit après 25 divisions en moyenne.  Depuis une vingtaine d’années, les chercheurs tentent grâce à ce modèle de comprendre les mécanismes de la sénescence à l’échelle cellulaire. La technique traditionnellement utilisée repose sur une expérience de  microdissection qui est particulièrement longue et fastidieuse et ne permet que de déterminer l’âge de la mort des cellules.

 

Bloquée dans une microcavité
L’équipe de Gilles Charvin a mis au point une méthode innovante qui vise à suivre en temps réel le devenir d’une cellule unique de levure en division. Pour cela, ils ont développé un environnement microstructuré présentant de minuscules cavités d’une largeur de 6 microns, et ne permettant donc le passage que d’une seule cellule. Se basant sur une propriété connue de la levure qui est que le bourgeonnement de la cellule mère se fait toujours dans la même direction, les chercheurs sont ainsi parvenus à bloquer une cellule mère en bout de cavité et à observer le devenir de celle-ci au cours de ses divisions successives. Cette technique, couplée à un traitement d’image automatisé, a donc permis à l’équipe de Gilles Charvin de suivre en temps réel le destin d’une cellule unique, de sa naissance à sa mort.

 

Dynamique du vieillissement cellulaire
Jusqu’à ce jour, les chercheurs pensaient que le déclin d’une cellule jusqu’à sa mort était progressif. Or les chercheurs ont ici mis en évidence que les cellules passent en réalité brutalement d’un état « sain » avec des cycles réguliers toutes les 1h30, à un état sénescent avec des cycles d’une durée très variable comprise entre 4h et 10h. Le moment où la cellule commence à entrer dans des cycles longs et qui marque le début de sa sénescence a été baptisé « Point d’entrée en sénescence ».

 

Un modèle classique remis en question
Grâce à cette nouvelle technique, les chercheurs ont pu tester certaines hypothèses déjà émises pour expliquer l’entrée en sénescence des cellules. Ils ont notamment montré que le modèle communément admis de Dan Gottschling (Fred Hutchinson Cancer Research Center, USA) selon lequel une perte de potentiel membranaire au niveau des mitochondries serait à l’origine de la sénescence des cellules, était erroné. En revanche, les chercheurs ont effectivement mis en évidence des modifications importantes au niveau mitochondrial, et notamment un fusionnement des mitochondries au moment du bourgeonnement de la cellule puis une décompaction/ségrégation de ces dernières au moment de la division.

 

Gilles Charvin explique que « nos prédécesseurs ont été induits en erreur en raison de la grande hétérogénéité des cellules. En effet, alors que la durée de vie moyenne de ces dernières est de 20-25 générations, ce nombre oscille en réalité entre 10 et 40, ce qui complique la notion de cellule « jeune » ou « âgée »… Seule une approche quantitative basée sur l’analyse du destin de cellules uniques permet de révéler le caractère abrupt de l’entrée en sénescence. Concernant les résultats de Dan Gottschling, leur principale erreur est d’avoir travaillé avec une souche de levure ayant une grande propension à perdre son potentiel membranaire, ce qui n’est pas du tout le cas de l’immense majorité des souches sauvages et de celle utilisée dans notre étude. ». Ces résultats sont très intéressants à plusieurs égards. Ils apportent d’abord une méthodologie très puissante pour étudier simplement le vieillissement des cellules et offrent un éclairage essentiel pour mieux appréhender les études fonctionnelles futures.

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