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Approche intégrée en biologie structurale : le facteur d’initiation IF2 sous toutes les coutures

Visualisation 3D du facteur IF2 entier (à gauche) et son rôle de stabilisation de l’ARN de transfert (en rouge) sur la petite sous-unité du ribosome (en jaune). A gauche l’extrémité N-terminale d’IF2 (hélice bleue) est bien présente. Quand elle est retirée (à droite),  elle entraîne un mauvais positionnement d’IF2 et de l’ARNt, bloquant ainsi la jonction des sous-unités ribosomales (30S et 50S).

Initiation factor 2 crystal structure reveals a different domain organization from eukaryotic initiation factor 5B and mechanism among translational GTPases.

Eiler D, Lin J, Simonetti A, Klaholz BP, Steitz TA.

Proc Natl Acad Sci U S A 24 septembre 2013


Involvement of protein IF2 N domain in ribosomal subunit joining revealed from architecture and function of the full-length initiation factor.

Simonetti A, Marzi S, Billas IM, Tsai A, Fabbretti A, Myasnikov AG, Roblin P, Vaiana AC, Hazemann I, Eiler D, Steitz TA, Puglisi JD, Gualerzi CO, Klaholz BP.

Proc Natl Acad Sci U S A 24 septembre 2013


24 septembre 2013

Transcription de l’ADN en ARN, reconnaissance de la molécule d’ARN, traduction de l’ARN en protéines, la synthèse protéique fait intervenir un très grand nombre de molécules dont les mécanismes particulièrement complexes sont loin d’être tous élucidés. L’équipe de Bruno Klaholz s’est intéressée au facteur de traduction IF2 qui participe à l’initiation de la traduction chez les bactéries. Combinant plusieurs techniques en biologie structurale, les chercheurs sont parvenus à décrire très précisément cette molécule. Ils ont notamment mis en évidence un domaine de sa structure particulièrement important dans le mécanisme d’assemblage des sous-unités du ribosome, mettant ainsi en lumière un fonctionnement très différent de son homologue eucaryote. Ces résultats ont été publiés le 24 septembre dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences.

 

Rôle d’IF2 dans la traduction de l'ARN
La synthèse protéique est un processus de base de la chimie du vivant. En permanence, notre ADN est transcrit en ARN messager, lui-même traduit en protéines. Cette dernière étape de traduction est très complexe et fait intervenir de nombreuses protéines de régulation, notamment lors de l’initiation du processus qui est particulièrement régulé au sein du ribosome. Le ribosome est la « machinerie moléculaire » qui assure la lecture de l’ADN et la synthèse des protéines correspondantes, cette macromolécule interagissant avec de nombreuses autres, notamment lors de son assemblage. Chez les bactéries, la jonction des deux sous-unités du ribosome est facilitée par le facteur d’initiation IF2. Les chercheurs se sont intéressés à la structure de cette molécule afin de mieux comprendre le mécanisme d’initiation de la traduction.

 

Décrypter la structure d’IF2
IF2 est une protéine multi-domaines (voir figure). L’équipe de Bruno Klaholz avait déjà tenté de la cristalliser mais ils n’étaient parvenus qu’à observer la partie enzymatique de la molécule, le reste s’étant dissocié au cours des expériences. Combinant cette fois les résultats de cristallographie, diffusion des rayons-X aux petits angles (SAXS) et cryo-microscopie électronique, les chercheurs sont parvenus à déterminer la structure 3D d’IF2 entière, soit libre en solution, soit dans son état lié au ribosome, état dans lequel il stabilise l’ARN de transfert initiateur portant le premier acide aminé de la future protéine à synthétiser. Ils se sont ensuite lancés dans son étude fonctionnelle par cinétique rapide et en fluorescence de molécules uniques (en collaboration avec les équipes de Claudio Gualerzi, Camerino, et Jody Puglisi, Stanford), analysant la dynamique du complexe avec un domaine N-terminal altéré, et montrant ainsi le rôle primordial de ce dernier dans la formation d’un ribosome prêt à commencer la synthèse protéique. Ils ont notamment mis en évidence que son absence provoquait un mauvais assemblage du ribosome qui bloquait alors son activité.

Dans cette étude, l’équipe de Bruno Klaholz a également établi une collaboration avec l’équipe de Thomas Steitz de l’Université de Yale (USA) qui leur a permis d’échanger leurs résultats sur la structure d’IF2 et de créer une synergie sur l’étude du facteur entier. Les chercheurs ont ainsi montré dans un deuxième article* publié dans le même numéro, que le mécanisme d’assemblage du ribosome catalysé par l’extrémité N-terminale d’IF2 est très différent de celui déjà connu de eIF5B, son homologue chez les eucaryotes. Ces résultats apportent des informations clef sur le mécanisme moléculaire de l’initiation de la traduction, étape déterminante pour la régulation de la synthèse des protéines.

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