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Maintenir la chromatine fermée ? Demandez la bonne combinaison !

Schéma illustrant un chromosome mitotique, le centromère, la chromatine et le rôle de la trimethylation étudiée H3K64me3 dans la formation et le maintien de l’hétérochromatine péricentromérique.

Dissecting the role of H3K64me3 in mouse pericentromeric heterochromatin.

Lange UC, Siebert S, Wossidlo M, Weiss T, Ziegler-Birling C, Walter J, Torres-Padilla ME, Daujat S, Schneider R.

Nat Commun 2013


1 août 2013

L’équipe de Robert Schneider à l’IGBMC vient de montrer l’importance d’une modification des histones (H3K64me3) dans le maintien de l’intégrité de l’hétérochromatine. Ils apportent de nouvelles connaissances sur la cascade de signalisation moléculaire qui stabilise la région péricentromérique des chromosomes, cruciale dans la prévention de l’instabilité génomique. Leurs résultats sont publiés le 1er août dans la revue Nature Communications.


Le modelage de l’ADN

 

 

Une cellule observée au microscope montre une variation dans la forme des chromosomes selon le stade du cycle cellulaire. Cette variation, fruit du changement des niveaux de compaction du génome, est organisée par des protéines, les histones, qui en interagissant avec l'ADN, forment la chromatine. Il existe deux types de chromatine : l’euchromatine et l’hétérochromatine. La condensation / décondensation de la chromatine est primordiale dans l'expression de l'information génétique. Le degré de condensation est faible dans l'euchromatine que l'on dit « ouverte » et accessible à la machinerie de transcription. Il est élevé dans l'hétérochromatine, que l'on dit « fermée » et en général« inaccessible » à cette même machinerie. Cette compaction est régulée notamment par des modifications apportées sur les histones, comme, par exemple, des méthylations.

Dans le cas présent, les chercheurs se sont intéressés à l’hétérochromatine proche de la région du centromère du chromosome. Le centromère est le point de contact entre les quatre bras du chromosome mitotique (voir figure). Dans leur précédente étude, ils avaient, en effet, noté chez la souris une importante triméthylation (ajout de 3 groupes méthyles) d’un acide aminé spécifique, la lysine 64, dans cette région génomique (plus précisément sur l’histone H3). Cette modification, nommée H3k64me3, est dynamique au cours du développement précoce de la souris, disparaissant à certains stades. Dans cette nouvelle étude, ils ont voulu connaître la fonction de cette empreinte chimique dans la formation et le maintien de cette chromatine dite péricentromérique.

 

Utilisation d’un moyen détourné


Les acteurs de la cascade moléculaire menant à l’établissement de la chromatine péricentromérique sont connus (figure). En revanche, l’enzyme responsable de la triméthylation de la lysine 64 n’a pas encore été identifiée. Pour comprendre le rôle de H3K64me3, les chercheurs ont dû emprunter un chemin détourné. Ils ont utilisé des cellules de souris dans lesquelles, à tour de rôle, les protagonistes de cette cascade étaient rendus inactifs et ont étudié l’effet de cette inactivation sur H3K64me3.

Les chercheurs ont eu la surprise de constater que ces inactivations restaient sans effet, prouvant que H3K64me3 est indépendante de la voie classique d’établissement de l’hétérochromatine péricentromérique. Si elle intervient dans une voie de signalisation parallèle, H3K64me3 reste par contre directement dépendante d’une autre méthylation majeure, H3K9me3 (triméthylation de la lysine 9) située en amont. A l’inverse et plus important encore, H3K64me3 peut exercer une influence positive sur les acteurs-clé du modelage de l’hétérochromatine péricentromérique. Cette méthylation pourrait améliorer la stabilisation de ce type de chromatine afin d’en préserver l’intégrité et ainsi contribuer à éviter le développement de certaines pathologies comme le cancer. En effet, des anomalies impliquant des altérations épigénétiques comptant parmi elles des acteurs de l’hétérochromatine, ont été trouvées dans de nombreux types de cancer.

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