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S’arrêter pour mieux continuer…

Dans des cellules où le gène DOT1L est défectueux, la reprise de la transcription après une exposition aux UV ne peut s’effectuer (les points noirs représentent des ARNm, témoins de l’activité de transcription de la cellule).

Histone Methyltransferase DOT1L Drives Recovery of Gene Expression after a Genotoxic Attack.

Oksenych V, Zhovmer A, Ziani S, Mari PO, Eberova J, Nardo T, Stefanini M, Giglia-Mari G, Egly JM, Coin F.

PLoS Genet Jul 2013


Regulatory interplay of Cockayne syndrome B ATPase and stress-response gene ATF3 following genotoxic stress.

Kristensen U, Epanchintsev A, Rauschendorf MA, Laugel V, Stevnsner T, Bohr VA, Coin F, Egly JM.

Proc Natl Acad Sci U S A 18 juin 2013


4 juillet 2013

L’équipe de Frédéric Coin et Jean-Marc Egly à l’IGBMC apporte un nouvel éclairage sur la restauration de la transcription suite à une exposition prolongée aux UV  provoquant des lésions de l’ADN. Ils révèlent ainsi de nouveaux éléments du processus physiopathologique en jeu dans le syndrome de Cockayne. Leurs résultats sont publiés le 3 juin et le 4 juillet dans les revues PNAS et PloS Genetics.

 

En l’absence de protection contre les rayons solaires, les rayonnements UV peuvent créer des lésions au niveau de l’ADN et induire des changements durables du code génétique. Pour éviter la propagation de ces mutations et ainsi prévenir la survenue de cancers, un système complexe met en suspens la vie cellulaire pendant la réparation du génome. Au cours des 2 à 3 heures qui suivent la survenue des lésions, l’activité de la cellule est dramatiquement ralentie. Près de 90% de l’activité de transcription de la cellule, cette étape qui permet le passage de l’ADN en ARN messager puis en protéine, est abolie. Ce laps de temps est nécessaire au bon déroulement de la réparation de l’ADN. 

 

Alors que les mécanismes moléculaires impliqués dans la réparation des lésions UV sont maintenant bien documentés, les processus qui permettent l’inhibition puis la restauration de l’expression des gènes après exposition aux UV restent peu connus. Deux publications issues des travaux de l’équipe de F. Coin et JM. Egly viennent éclairer ces processus.  En premier lieu, les chercheurs mettent en évidence le rôle de la protéine ATF3 dans l’inhibition de la transcription. Suite à la survenue de lésions, ATF3 se fixe sur les promoteurs des gènes, bloquant leur accès à toute machinerie cellulaire et empêchant ainsi leur transcription en ARN. Lorsque les lésions sont réparées et que la transcription peut repartir sans danger, c’est l’arrivée de la protéine CSB qui permet la reprise de la transcription.

 

En absence de CSB, ATF3 réprime durablement la transcription, bien après que la réparation des lésions ait eu lieu. Primordiale au bon déroulement du processus de transcription couplée à la réparation de l’ADN après un rayonnement UV, la protéine CSB est également connue pour être responsable du syndrome de Cockayne lorsque son gène est muté. Cette maladie génétique rare se manifeste par des troubles de la croissance, une dégénération progressive et une espérance de vie très courte (entre 10 et 20 ans selon les formes de la maladie). Les patients atteints présentent  un vieillissement accéléré lié à une hypersensibilité au soleil qui leur interdit de s’exposer au moindre rayonnement. Ces travaux apportent de nouveaux éléments pour la compréhension de cette pathologie et ont été fait l’objet d’un article dans la revue PNAS, le 3 juin 2013.

 

Dans une seconde étude, publiée dans la revue PloS Genetics le 4 juillet 2013, les chercheurs révèlent l’implication d’un nouvel acteur de la restauration de la transcription suite à l’exposition prolongée aux rayonnements UV. Ils démontrent le rôle essentiel du gène codant pour l’histone méthyltransférase, DOT1L. La protéine DOT1L régule l’activité de l’histone H3, elle-même impliquée dans le compactage de l’ADN. Via l’ajout d’un groupement de quelques atomes de carbone et d’hydrogène, DOT1L modifie la structure de l’histone H3 qui libère l’ADN auquel elle est fixée, le rendant ainsi accessible à la machinerie cellulaire responsable de la transcription. Lorsque DOT1L est absente, la restauration de la transcription après une attaque génotoxique ne s’effectue plus suggérant que DOT1L est impliquée dans le maintien d’une structure ouverte de la chromatine, permettant l’arrivée de la machinerie cellulaire nécessaire à la réactivation de la transcription après la réparation des lésions de l’ADN.

 

Ces résultats apportent de nouveaux éléments pour la compréhension des mécanismes fins qui régulent la reprise de la transcription suite à des lésions de l’ADN ainsi que sur les processus physiopathologiques mis en jeu dans le  syndrome de Cockayne. Ils ouvrent, en outre, de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement du cancer. La synthèse d’une molécule inhibitrice de DOT1L permettrait de potentialiser les effets des traitements actuels en précipitant les cellules cancéreuses vers la mort cellulaire suite aux lésions de l’ADN occasionnées par les chimiothérapies.

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