L'équipe
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    Samantha CARRILLO-ROSAS

    Lorraine FIEVET

    Antoine HACHE

  • Ingénieurs & Techniciens

    Chantal WEBER

Médecine translationnelle et neurogénétique

Maladies par expansion de polyglutamine: des mécanismes pathogéniques aux stratégies thérapeutiques

Les maladies par expansion de polyglutamines (polyQ) représentent un groupe de 9 maladies génétiques menant à une dégénérescence progressive de zones cérébrales spécifiques à chaque maladie. Les maladies à PolyQ sont dues à l'expansion instable de trinucléotides CAG répétés, qui code pour une expansion de polyQ dans les protéines associées à ces maladies. Les protéines normales portent une polyQ polymorphe, tandis que l'expansion au-dessus d'un certain nombre de glutamines (autour de 35-40Q), confère des propriétés toxiques aux protéines mutantes. Il existe une corrélation entre la longueur de la polyQ et la gravité des maladies : plus longue est l'expansion polyQ, plus toxique est la protéine mutante. A l’heure actuelle, il n'existe aucune thérapie efficace pour prévenir ou ralentir les processus dégénératifs de ces maladies.

Notre laboratoire s'intéresse à comprendre les mécanismes physiopathologiques de deux maladies à PolyQ : la maladie de Huntington (HD) et ataxie spino-cérébelleuse 7 (SCA7). HD est la plus fréquente des maladies à PolyQ avec une prévalence d'environ 1 atteinte pour 12 000 personnes. HD provoque des mouvements involontaires et un déclin cognitif, qui résulte de la dégénérescence progressive du striatum et des couches corticales. SCA7 est unique parmi les maladies à PolyQ, car elle provoque la dégénérescence progressive de la rétine en plus d’une atrophie cérébelleuse, conduisant à la cécité et l'ataxie. La comparaison entre ces deux maladies nous permet d'identifier les mécanisme pathogéniques spécifiques à chaque pathologie et ceux qui sont communs.

Nos objectifs sont: 1) de déterminer pourquoi les expansions de polyQ sont toxiques en étudiant leur structure et leur propriété d'agrégation; 2) d’élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires de la toxicité dans HD et SCA7; 3) d'élaborer des stratégies pour stimuler l’élimination des protéines mutantes toxiques ou pour empêcher l'agrégation toxique.

Nous abordons ces questions fondamentales et médicales en combinant la biochimie, la biophysique, la biologie cellulaire et les approches «omiques», en analysant des modèles cellulaire, souris et de poisson zèbre, et enfin en utilisant ces modèles pour développer des stratégies thérapeutiques.

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