L'équipe
  • Chercheurs

    Mathieu ANHEIM

    Hélène PUCCIO

    Christine TRANCHANT

    Yvon TROTTIER

  • Post-Doctorants

    Diana Carolina MUNOZ LASSO

    Anna NIEWIADOMSKA-CIMICKA

  • Doctorants

    Lorraine FIEVET

    Olivier GRISO

    Antoine HACHE

    Ioannis MANOLARAS

  • Ingénieurs & Techniciens

    Nadège DIEDHIOU

    Aurélie EISENMANN

    Laurence REUTENAUER

  • Collaborateur Occasionnel

    Florian PIERRE

Médecine translationnelle et neurogénétique

Mécanismes fondamentaux et pathophysiologiques impliqués dans les ataxies

Les ataxies héréditaires sont un ensemble disparate de troubles neurologiques gravement invalidantes causées par la dégénérescence du cervelet et/ou de la moelle épinière. La prévalence des ataxies héréditaires est estimée à 1/20 000 individus en Europe, et pourtant il n'existe pas de traitements spécifiques pour la plupart d'entre elles.

Notre recherche est axée sur la compréhension de la pathophysiologie des ataxies, la découverte de biomarqueurs pour ces maladies et le développement d'approches thérapeutiques. De plus, en étroite collaboration avec les cliniciens, nous développons de nouveaux outils de diagnostic  pour les ataxies cérébelleuses et identifions de nouveaux gènes responsables d’ataxie.

Nous nous intéressons principalement à trois ataxies héréditaires différentes : deux ataxies récessives, l'ataxie de Friedreich (AF) et l'ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2), liées à deux voies mitochondriales essentielles : respectivement la biosynthèse des centres fer-soufre (ICS) et la biosynthèse de la coenzyme Q10 (CoQ10) ; une ataxie spinocérébelleuse dominante, SCA7, représentative des maladies de la polyglutamine (polyQ), liée à la régulation transcriptionnelle. L'AF et le SCA7 appartiennent à la famille des maladies à expansion trinucléotidiques, qui sont causés par des mutations dynamiques causant une instabilité (expansion/contraction) dans la lignée germinale et dans les cellules somatiques.

 

L'ataxie de Friedreich (AF), l'ataxie héréditaire la plus courante, est caractérisée par une ataxie sensitive et spinocérébelleuse progressive associée à une cardiomyopathie hypertrophique. La mutation majeure est une expansion GAA dans le premier intron du gène FXN. Dans l’AF, l'expansion GAA conduit à l'hétérochromatinisation du locus, ce qui entraîne une diminution drastique de la transcription du FXN. La maladie résulte de la perte de fonction de frataxine, une protéine mitochondriale hautement conservée impliquée dans la biogénèse de l'ISC, des cofacteurs protéiques essentiels impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires.

 

L'ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2) est caractérisée par une ataxie et une atrophie cérébelleuse et est associée à une insuffisance à l'effort. La plupart des patients présentent une légère carence en CoQ10 dans les biopsies musculaires. ARCA2 résulte de la perte de mutations fonctionnelles dans le gène ADCK3/COQ8A qui code pour une protéine mitochondriale ayant un rôle régulateur dans la biosynthèse du CoQ10.

 

L'ataxie spinocérébelleuse dominante 7 (SCA7) appartient à un groupe de troubles neurodégénératifs causés par une expansion anormale des répétitions CAG, conduisant à un polyQ toxique dans les protéines de la maladie correspondante. Ces maladies comprennent la maladie de Huntington et 5 autres types d'ataxie spinocérébelleuse (SCA1, 2, 3, 3, 6, 17). SCA7 est dû à l'expansion polyQ dans l'ataxine-7, une sous-unité du complexe co-activateur transcriptionnel SAGA. SCA7 a une caractéristique unique parmi les maladies polyQ par sa dégénérescence rétinienne.

  • Projets en cours

    Les projets actuels de l'équipe :

    I.          Vers une augmentation du diagnostic des ataxies cérébelleuses et l'identification de nouveaux gènes.

    En combinant les expertises cliniques et génétiques, nous développons de nouveaux outils de diagnostic et identifions de nouveaux gènes impliqués dans des ataxies cérébelleuses. C’est par des approches de séquençage de nouvelle génération que nous identifions de nouveaux gènes dans des cohortes d'ataxies cérébelleuses récessives et d'ataxies cérébelleuses tardives. Tous les nouveaux gènes candidats sont validés par des études fonctionnelles.

     

    II.         Vers une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l'ataxie de Friedreich (FA), de l'ataxie cérébelleuse avec déficience en CoQ10 (ARCA2) et de l'ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7).

    Nos objectifs sont de mieux définir la fonction des protéines impliquées dans ces maladies et d’élucider les voies cellulaires et moléculaires associées. Nous étudions des modèles souris, poissons zèbres et des modèles cellulaires des maladies, en utilisant un large éventail de techniques allant de la biochimie et de l'omique (transcriptomique, épigénomique, protéomique, métabolomique, métabolomique) à l'analyse fonctionnelle et comportementale.

     

    III.        Identification et validation de biomarqueurs pour l’AF, ARCA2 et SCA7.

    Notre objectif est d'étudier de manière systématique la composition du sang et du plasma lors de la progression de la maladie chez les modèles murins et chez les patients en utilisant des techniques à haut débit. La détection d’altérations dans les fluides circulants permet d'identifier et d'établir des biomarqueurs pertinents pour suivre la progression de la maladie.

     

    IV.        Développement d'approches thérapeutiques précliniques

    Pour identifier des cibles thérapeutiques, nous développons des stratégies de criblage in vitro et cellulaire à haut débit (HTS), afin d'identifier de nouveaux gènes, voies ou médicaments, spécifiquement conçues pour FA, ARCA2 et SCA7. Nous profitons de notre panel de modèles de maladies in vivo pour valider et évaluer les cibles prometteuses. Parallèlement, des médicaments candidats avancés, y compris des approches de thérapie génique, sont directement testés dans nos modèles murins déjà établis en utilisant des paramètres phénotypiques quantitatifs.

  • Collaborations

    • P. Aubourg and N. Cartier (St Vincent de Paul Hospital, Paris)
    • C. Bouton (Institut de Chimie des Substances Naturelles, Gif sur Yvette)
    • R. Festenstein (Imperial College London, London, UK)
    • J. Fontecilla and Y. Nicolet (Institut de Biologie Structurale, Grenoble)
    • M. Hentze and B. Galy (EMBL, Heidelberg, Germany)
    • D. R. Lynch (Philadelphia, USA)
    • R. Mendel and F. Bittner (Braunschweig, Germany)
    • A. Munnich and A. Rötig (Necker Hospital, Paris)
    • S. Ollagnier de Choudens (CEA, Grenoble)
    • M. Pandolfo (Brussels, Belgium)
    • F. Pierrel (CEA, Grenoble)
    • H. Puy (Centre Français des Porphyries, Paris)

  • Prix/Distinctions

    • Hélène Puccio - Prix Antoine Lacassagne - Collège de France - 2016
    • Hélène PUCCIO - Prix des sciences - Académie Rhénane - 2014
    • Stéphane SCHMUCKER - Prix de Thèse - Société de Biologie de Strasbourg - 2010
    • Alain MARTELLI - Prix Jeune Chercheur - National Ataxia Foundation - 2010
    • Hélène PUCCIO - Prix Dr. Jean Toy - Institut de France de l'Académie des Sciences - 2008
    • Stéphane SCHMUCKER - Prix Jean-Claude Stoclet - Faculté de Pharmacie de Strasbourg - 2008
    • Hélène PUCCIO - ERC Starting grant - European Research Council (ERC) - 2007
    • Hélène PUCCIO - Prix Sénior de Recherche en Pathologie Pédiatrique - Association pour l'Etude de la Pathologie Pédiatrique - 2004
    • Hélène PUCCIO - Prix Jeune Chercheur - National Ataxia Foundation - 2003
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