L'équipe
  • Chercheurs

    Véronique BRAULT

    Yann HERAULT

    Michel ROUX

  • Post-Doctorants

    Damien MARECHAL

    Monika RATAJ BANIOWSKA

    Mélanie THOMAS

  • Doctorants

    Sandra MARTIN LORENZO

    Maria del Mar MUNIZ MORENO

    Thu Lan NGUYEN

  • Ingénieurs & Techniciens

    Claire CHEVALIER

    Arnaud DUCHON

    Valérie NALESSO

    Guillaume PANI

  • Collaborateur Occasionnel

    Masoumeh HOSSEINI

  • Master

    Aleksandra CHUDINOVA

    Lola MADEIRA

Médecine translationnelle et neurogénétique

Physiopathologie des Aneuploidies, gène à effet de dose et Trisomie 21

Notre objectif est de mieux comprendre la physiopathologie de certaines aneuploïdies et des maladies génétiques causant des déficiences intellectuelles (ID) en utilisant la souris comme modèle. L’identification de gènes sensibles au nombre de copies et des voies dérégulées accroitra notre compréhension des ID et facilitera une intervention thérapeutique dans des modèles précliniques.

Initialement nous avons concentré notre attention sur le syndrome de Down (DS), une aneuploïdie fréquente qui touche 1 nouveau-né sur 700, identifié comme la conséquence de la trisomie 21 (T21). Notre approche a conduit à une meilleure définition de la carte phénotypique-génotypique avec l’identification des gènes ou des régions génétiques associés à des troubles de la cognition, des dysfonctionnements cardiaques et des malformations cranio-faciales. Nous avons également constaté que la présence d'une copie supplémentaire de régions génomiques homologues au Hsa21 chez la souris était en mesure d'influencer l'expression de l’ensemble du génome.

 

Nous avons identifié les voies dérégulées et deux gènes sensibles au dosage impliqués dans des défauts de l'apprentissage et de la mémoire. Nous avons également développé des approches précliniques pour restaurer les performances cognitives dans les modèles DS. Nous avons validé plusieurs médicaments, ciblant la neurotransmission GABAergique ou réduisant l’activité de Dyrk1a, et améliorant la cognition dans des modèles précliniques. Nous testons maintenant d’autres molécules ciblant un nouveau gène candidat. Deux médicaments sont en cours d'évaluation clinique chez l'homme et nous continuons à travailler sur leurs mécanismes d'action.

 

Maintenant, nous avons commencé à explorer le comportement et la cognition dans des modèles de souris d’autres déficiences intellectuelles d’origine génétique. Nous avons implémenté divers tests pour la cognition, l'apprentissage et la mémoire et le comportement social. Nous utilisons également l'imagerie avec des groupes d'experts dans le domaine à Strasbourg et ailleurs pour détecter les changements structurels et fonctionnels dans le cerveau. En parallèle, nous construisons des ponts avec les généticiens médicaux à Strasbourg et en Europe afin de comparer les phénotypes humains murins associés aux ID.
Les bases cellulaires des défauts induits par les ID sont explorées en utilisant des approches combinées de génétique de la souris, de phénotypage, de culture cellulaire, et les manipulations génétiques conditionnelles utilisant le système Cre / loxP, des vecteurs viraux (« Adeno-Associated Virus ») ou la technologie CRISPR / Cas9. Nous mettons en œuvre des approches intégratives, combinant les données phénotypiques normalisées, l’analyse de l'expression (RNAseq et protéomique quantitative) avec des approches épigénétiques afin de mieux comprendre les changements moléculaires observés dans les ID.

 

Nous avons mis en place avec l’infrastructure PHENOMIN-ICS et le projet Européen GENCODYS européen un « zoo »  unique avec plus de 60 modèles de souris de déficiences intellectuelles. Nous étudions actuellement le vieillissement et la cognition dans des conditions normales et pathologiques (T21) tout en contribuant au projet Européen AGEDBrainsysbio.

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Université de Strasbourg
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