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Caractérisation De L’Activité Hypercalcémiante De La Vitamine D Limitant Son Utilisation Thérapeutique. #

Reference : PhD Student

Publication de l'offre : 23 mars 2017

La 1α,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol), forme active de la vitamine D, est une hormone secostéroïdienne jouant un rôle clef dans l’homéostasie calcique en contrôlant l’absorption intestinale, la réabsorption rénale et la résorption osseuse du calcium. De plus, le calcitriol a de puissantes propriétés antiinflammatoires et antiprolifératives. Cependant, les doses pharmacologiques nécessaires pour induire ces effets provoquent une hypercalcémie, responsable de la calcification de tissus mous, conduisant à une défaillance de certains
organes. Ces effets secondaires limitent son utilisation dans le traitement de cancers ou de pathologies inflammatoires et infectieuses.

 

Les activités du calcitriol sont relayées par le récepteur de la vitamine D (VDR), un facteur de transcription membre de la famille multigénique des récepteurs
nucléaires. Dans le but de dissocier les activités pro-calcémiques des activités anti-inflammatoires et antiprolifératives, plus de 3000 analogues du calcitriol ont été synthétisés. Cependant, aucune de ces molécules ne présente de fenêtre thérapeutique suffisamment grande pour envisager une utilisation
thérapeutique systémique chez l’homme. L’absorption calcique intestinale dépendante du calcitriol et du VDR est essentielle pour le contrôle de l’homéostasie calcique. Comme les mécanismes la régissant sont mal connus, ce projet vise à caractériser les voies de signalisation responsables de l’hypercalcémie induite par des doses pharmacologiques de vitamine D. Dans cette optique, des analyses
transcriptomiques seront réalisées dans l’intestin de souris sauvages après administration de doses physiologiques et/ou pharmacologiques de calcitriol.

 

Pour déterminer les gènes cibles du VDR, des immunoprécipitations de la chromatine intestinale, suivies d’un séquençage massif (ChIP-seq), seront effectuées avec un anticorps dirigé contre le VDR. Les gènes sélectivement
régulés dans le duodénum par le calcitriol et potentiellement impliqués dans le transport d’ions seront sélectionnés. Des cellules épithéliales intestinales immortalisées seront transfectées avec des vecteurs d’expression des protéines
encodées par les gènes candidats pour déterminer leur localisation cellulaire et leurs effets sur l’absorption et le transport du calcium. Pour démontrer in vivo que ces protéines sont responsables de l’hypercalcémie induite par le calcitriol
via VDR, des souris chez lesquelles les gènes candidats correspondants sont sélectivement invalidés dans le duodénum seront générées grâce au système de mutagenèse somatique conditionnelle ciblée développé au laboratoire, puis
traitées avec des doses pharmacologiques de calcitriol ou de certains analogues.

 

Les cofacteurs sélectifs de VDR impliqués dans la régulation de l’absorption calcique vitamine D dépendante seront déterminés par une approche pluridisciplinaire alliant bioinformatique, biologie structurale, pharmacologie et biologie moléculaire, afin de faciliter la synthèse d’analogues de la vitamine D
possédant de puissantes activités anti-inflammatoires et/ou anti-prolifératives, mais dépourvus d’effets hypercalcémiants, utilisables pour traiter des cancers et des pathologies inflammatoires ou infectieuses réfractaires aux thérapies
actuelles.

 

Compétences

 

Le sujet repose sur l’étude de modèles cellulaires et de souris génétiquement modifiées. Le candidat aura des bases solides en biologie moléculaire et cellulaire, en génétique, de très bonnes aptitudes pour le travail expérimental et une forte motivation.

 

Expertises

 

La formation permettra d'acquérir de nombreuses approches et techniques, allant de la mutagenèse somatique conditionnelle ciblée chez la souris à l'analyse de données obtenues par séquençage massif d'ARN (RNA-seq) et de
chromatine immunoprécipitée (ChIP-seq). Elle inclura également
l’expérimentation animale, l’organisation du travail en équipe et la présentation orale de résultats.

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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