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Compréhension Intégrée Des Voies Cellulaires Altérées Dans Les Myopathies Centronucléaires

Reference : PhD Student

Publication de l'offre : 22 mars 2017

Les myopathies centronucléaires (CNM) sont des maladies musculaires graves, caractérisées par une désorganisation intracellulaire et un positionnement anormal des organelles dans les fibres musculaires des patients. Les principaux gènes mutés dans les CNM codent pour la phosphatase de lipides
myotubularine (MTM1) et les protéines de remodelage des membranes amphiphysine 2 (BIN1) et dynamine 2 (DNM2). Ces protéines définissent la voie M.A.D. (M.yotubularin, A.mphiphysin, D.ynamin) qui régule donc le positionnement et le trafic des membranes et des organelles dans le muscle.

 

Il n'existe pas de thérapies spécifiques pour ces maladies. De plus, la régulation de l'organisation intracellulaire des myofibres n'est pas comprise ni la fonction et la régulation de la voie M.A.D. Cependant, une épistasie claire existe car la diminution de DNM2 dans le modèle myopathe knock-out Mtm1 guérit la
maladie.

 

Le projet de thèse vise à

1) déchiffrer la régulation et la fonction de la voie M.A.D. dans les myofibres,

2) identifier les voies qui doivent être sauvées pour améliorer les phénotypes cellulaires et physiologiques dans ces modèles de souris myopathes.

 

L'étudiant poursuivra ses objectifs par une approche
intégrée:
-analyse « omics » des différents modèles de souris invalidés pour les gènes M.A.D. et présentant une myopathie (déjà disponibles au laboratoire), par des approches de protéomique (spectrométrie de masse) et transcriptomique (ARNseq)
à différents temps dans l'évolution de la maladie.

Parallèlement, ces mêmes modèles de souris guéries grâce à différentes stratégies thérapeutiques (étudié par d'autres collègues dans le laboratoire, par exemple thérapie génique ou ciblage de la DNM2) seront également analysés. Ceci permettra
d'identifier des voies communes liées au phénotype de myopathie CNM, indépendamment du gène muté. Cette approche permettra également d'identifier les voies qui doivent être sauvés pour améliorer la maladie indépendamment de l'approche thérapeutique, pointant potentiellement vers
de nouvelles cibles thérapeutiques.

 

La confirmation sur les biopsies de patients se fera par le biais de collaborations établies.


-réseau d’interaction de la voie M.A.D. par immunoprécipitation et spectrométrie de masse, avec des anticorps spécifiques disponibles, et comparaison avec des données préliminaires obtenues par double-hybride.
-analyse in vitro du trafic des membranes et du positionnement des organelles lors de la différenciation des myofibres par imagerie et biochimie.


Potentiellement, les résultats obtenus seront confirmés in vivo dans les modèles de souris par imagerie intravitale. -analyse mécanistique des voies moléculaires et cellulaires modifiées dans les myopathies CNM. Plusieurs voies candidates ont déjà été identifiées.


Ce projet permettra une première compréhension intégrée de la voie M.A.D. altérée dans les myopathies centronucléaires et donc importante pour le développement et la fonction musculaire normale. Parallèlement, de nouvelles cibles thérapeutiques seront identifiées à travers ce travail.

 

Compétences

 

-connaissances en biologie cellulaire et dans l’analyse de données complexes
-expérience de stage en laboratoire
-intérêt pour les maladies génétiques et la biologie cellulaire
-esprit critique et ethique scientifique
-capacité à une certaine autonomie
-motivation à apprendre et à travailler en equipe

 

Expertises Techniques :

 


-culture cellulaire et différentiation in vitro
-imagerie confocale et intravitale
-analyse omics (transcriptome, interactome et protéome)
-analyse de données complexes (omics)

 

Générales :

 

-conduire un projet de recherche en autonomie (choix des stratégies, réalisation, analyse et validation)
-présentation des résultats par écrit (publication, poster) et oral (congrès)
-participation aux demandes de financements et écriture de publications

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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