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Bruno KLAHOLZ
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Les chiffres

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Recrutement

L’Étude Des Bases Moléculaires Du Couplage Entre Le Récepteur Des Glucocorticoïdes Et Des Partenaires Physiologiques Offre Une Perspective De Développement De Nouveaux Anti-Inflammatoires

Reference : PhD Student

Publication de l'offre : 22 mars 2017

Les récepteurs nucléaires (RNs) représentent une famille de facteurs de transcription ligand-dépendants (48 chez l’homme) et la majorité possèdent un domaine N-terminal variable, un domaine de liaison à l’ADN (DBD) bien conservé et un domaine de liaison au ligand (LBD). Plusieurs RNs ont une fonction dans la régulation du métabolisme et démontrent des effets antiinflammatoires et régulateurs de l’immunité. Ceci est particulièrement vrai pour le récepteur des glucocorticoïdes (GR) qui potentialise des voies antiinflammatoires et bloque l’activité de facteurs de transcription clé de l’inflammation, tels qu’AP-1 et NF-κB. Par contre, malheureusement, des molécules anti-inflammatoires ciblant GR, tels que la prednisone ou la
déxamethasone, ont des effets secondaires néfastes sur le métabolisme et entre autre présentent un risque de développement de diabète accru et provoquent de l’hypertension et une atrophie musculaire. Des couplages
fonctionnels très intéressant entre GR et d’autres RNs ont été mis en évidence récemment par des études fonctionnelles in vitro et in vivo, en particulier avec le récepteur PPARα (peroxisome-proliferator activated receptor alpha), impliqué
dans l’homéostasie du glucose et des lipides, ou encore avec le récepteur des androgènes (AR), qui non seulement contrôle le développement des caractéristiques sexuelles, mais aussi est impliqué dans les fonctions musculaires. Or, l’existence de tels couplages ouvrent des perspectives thérapeutiques intéressantes pour l’amélioration des traitements antiinflammatoires ayant moins d’effets secondaires.

 

Le but du projet est l’analyse au niveau moléculaire des mécanismes de régulation de la transcription par GR par une approche de biologie structurale intégrative. Le sujet de thèse se focalisera sur la production et l’isolation de GR recombinant, sous forme native, complète ou tronquée au niveau des différents domaines. D’une part, des études structurales par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) seront entreprises sur GR seul afin de déterminer l’organisation topologique du récepteur en complexe avec l’ADN, et au sein d’un complexe de régulation de la transcription. D’autre part, des complexes entre
GR et PPARα ou AR seront assemblés et les régions d’interactions cartographiées. Les complexes seront caractérisés en solution en utilisant diverses techniques biophysiques, telles que l’ultracentrifugation analytique et la diffusion de lumière. Des études de cryo-EM seront entreprises permettant la
reconstruction tridimensionnelle des complexes et l’analyse de leur topologie globale. En parallèle, des essais de cristallisation seront menés afin d‘obtenir des cristaux de complexe protéine/ADN pour des études de cristallographie
macromoléculaire. Le projet permettra d’obtenir des informations originales sur l’architecture des homodimères de GR et sur les mécanismes moléculaires du cross-talk entre GR and ses partenaires RNs grâce à une combinaison de méthodes structurales et biophysiques. Ces résultats pourront à terme
permettre le développement de nouvelles stratégies dans le traitement des maladies inflammatoires et avancer notre connaissance des mécanismes de régulation de la transcription chez les eucaryotes.

 

Compétences

 

Le projet étant interdisciplinaire (approche par biologie structurale intégrative, nous pouvons accueillir un/une étudiant(e) venant de différents types de Masters, y compris biochimie, biologie moléculaire, bio-informatique, chimie,
médecine, physique ou mathématique, dès lors que le/la candidat(e) est ouvert (e) à l’apprentissage de nouvelles technologies. Le cas échéant, et selon la formation du candidat, l’équipe d’accueil fournira une formation complémentaire.

 


Expertises

 

Biochimie et caractérisation biophysique des échantillons, enregistrement d’images à l’aide du nouveau microscope électronique récemment installé, traitement d’image, cristallisation et détermination de structure par
cristallographie, intégration des données fonctionnelles.

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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