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Identification De Nouveaux Médiateurs De La Sénescence Cellulaire ; Rôles Dans Le Développement, Le Cancer Et La Régénération.

Reference : PhD Student

Publication de l'offre : 22 mars 2017

La sénescence cellulaire est un processus important, qui limite la croissance cellulaire au niveau des tumeurs, mais qui peut aussi favoriser la croissance par la sécrétion de diverses protéines par les cellules en voie de sénescence (phénomène de "senescence associated secretory phenotype: SASP) (Keyes et al, Cell Stem Cell, 2011). La sénescence est également un facteur clé du
vieillissement des tissus, probablement par des effets intrinsèques liés à l'accumulation de cellules sénescentes, et par des effets néfastes du SASP sur la fonction des tissus (Doles et al, Genes Dev., 2012). Nos travaux récents ont montré que la sénescence est un processus programmé au cours du
développement, puisque nous avons pour la première fois mis en évidence des événements de sénescence cellulaire au cours du développement normal de la souris in vivo (Storer et al, Cell, 2013). Fait intéressant, nous avons identifié les cellules sénescentes dans des centres de signalisation, tels la plaque du toit ("roof plate") du cerveau postérieur, ou la crête ectodermique apicale (AER) du membre en développement. En outre, nous avons decouvert que les cellules sénescent, via le SASP, peuvent influer le destin de cellules souches et promouvoir la régénération des tissus - très vraisemblablement par des
mécanismes conservés et agissant aussi dans la sénescence cellulaire au cours du développement (Ritschka et al, Genes Dev. 2017).

 


La mise en évidence de sénescence cellulaire non pathologique chez l'embryon offre des perspectives majeures pour mieux comprendre ce processus, dont l'importance est de plus en plus reconnue. Nous cherchons à identifier de nouveaux médiateurs du programme de sénescence, et étudierons leur contribution fonctionnelle. Pour cela, nous avons entrepris de déterminer le
"profilage" moléculaire (par des méthodes de séquençage à haut débit ou ARNseq) de cellules sénescentes purifiées à partir d'embryons, et de cellules en sénescence induite par un oncogène. Nous pourrons ainsi analyser les gènes dont l'expression est augmentée dans ces deux phénomènes.

 

L'objectif du projet est d'étudier le rôle de tels gènes nouvellement identifiés, et leur implication dans la régulation du processus de sénescence cellulaire. Les expériences impliqueront des approches de "knockdown" (perte de fonction) et de surexpression dans différents modèles cellulaires, y compris dans des conditions d'induction par oncogène ou par irradiation. Les effets seront analysés par différentes approches (marquages cellulaires, étude de la régulation biochimique, génique et épigénétique). En outre, l'expression et le rôle de ces gènes seront analysés dans des modèles animaux de la sénescence, y compris pendant le développement embryonnaire normal, les lésions précancéreuses, les tumeurs et la régénération tissulaire.

 

Le travail de thèse devrait aboutir à de nombreux résultats qui contribueront à la compréhension du développement normal, de la spécification des cellules, de la régénération des tissus et du cancer.

Compétences

 

- Une forte motivation pour la recherche fondamentale et appliquée, et une volonté de travailler dur pour obtenir des résultats.
- Un fort intérêt pour le développement, les cellules souches, les mécanismes de la tumorigenèse et la cancérologie.
- Etre en mesure de travailler dans le cadre d'une équipe, mais aussi de prendre en main un sujet de manière personnelle.
- Une maîtrise de l'anglais scientifique.
- Des connaissances (et éventuellement une expérience préliminaire) en biologie cellulaire, en génétique, et avec des modèles animaux.

 


Expertises

 

les cultures de cellules, la surexpression par vecteurs rétroviraux; la génération et l'utilisation d'ARN interférents; les immunomarquages; divers dosages et méthodes d'analyse cellulaire (sénescence, apoptose, prolifération, transformation cellulaire et invasion); le tri cellulaire (FACS); l'analyse
génomique et transcriptomique (ARN-seq, ChIP-seq); diverses analyses in vivo en utilisant des modèles de souris, au cours du développement et de la tumorigenèse; des analyses in situ, y compris l'immunohistochimie, l'hybridation in situ, l'imagerie avec les techniques de pointe en microscopie.

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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