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Les chiffres

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Recrutement

Dynamique Structurale De Récepteurs Nucléaires

Reference : PhD Student

Publication de l'offre : 21 mars 2017

Les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires (RN) sont des régulateurs de la transcription. Ils jouent un rôle important dans de nombreuses voies de signalisation liées à la croissance cellulaire, la différenciation et l’apoptose. Le récepteur X aux rétinoïdes (RXR) est un RN présent chez tous les mammifères, qui forme des hétérodimères avec un tiers des 48 RN humains, soulignant son rôle prépondérant au sein de la superfamille des RN. De manière générale, RXR partage l’architecture commune à tous les RN, en étant composé
d’une région non structurée en N-terminal, et d’un domaine de Liaison à l’ADN (DBD) relié à un Domaine de Liaison au Ligand (LBD) par une région charnière (Renaud et al. 2000).

 

Comme la plupart des RN, son activité transcriptionnelle est régulée de manière ligand dépendante. Les premières études structurales des RN ont montré que la liaison de ligands induit d’importants changements conformationnels qui modifient l’association/dissociation de protéines corégulatrices, affectant ainsi le recrutement de la machinerie transcriptionnelle. La flexibilité structurale des récepteurs nucléaires joue donc
un rôle essentiel dans leur mécanisme de régulation.

 

Plusieurs données expérimentales, telles que les données d’échange Hydrogène/Deutérium montrent que les RN explorent un ensemble de conformations, qui sont plus diverses que ce qui est apparent dans les structures cristallographiques existantes. Les méthodes expérimentales ne permettent cependant pas de caractériser entièrement les ensembles conformationnels explorés.

 

Nous étudions la dynamique structurale des RN par des simulations numériques basées sur la dynamique moléculaire (DM). Nous avons mis au point un protocole permettant d’explorer l’ensemble des conformations des formes inactives et actives de domaines de liaison au ligand de RXRα, qui se base sur une méthode récente appelée dynamique moléculaire accélérée (DMA). Nous avons ensuite développé un ensemble d’outils d’analyse permettant de calculer des observables expérimentaux à partir des trajectoires de DMA, en particulier
données de déplacements chimiques RMN et des données d’échange Hydrogène/Deutérium obtenues par spectrométrie de masse (HDX-MS).

 

L’ensemble de ce travail nous a permis d’explorer des conformations alternatives du LBD de RXRα qui ne sont pas représentées par les structures cristallographiques disponibles, mais dont la RMN et l’HDX-MS indiquent l’existence.

 

Le projet de thèse poursuivra ces travaux, l’objectif est d’appliquer le protocole développé à l’étude de dimères fonctionnels de RXR, et d’étudier l’impact de modifications post-traductionnelles, en particulier la phosphorylation, sur la
dynamique structurale et la régulation des RN. Il a en effet été montré que la phosphorylation de la sérine 260 située dans le
LBD du RXRα affecte l’activité transcriptionnelle du dimère RXR/VDR. De nombreuses études ont montré que la phosphorylation aberrante de la sérine 260 est fortement associée au carcinome hépatocellulaire (CHC), un cancer
primitif du foie. Le CHC est l’une des principales causes de décès dû à un cancer et le plus fréquent en ce qui concerne le cancer du foie. Les études par cristallographie aux rayons X ne montrent pas d’effet structural majeur de la phosphorylation sur la structure du LBD de RXRα, qui soient susceptibles d’expliquer les effets physiologiques observés. Les simulations numériques
permettront d’étudier l’effet de la phosphorylation sur l’ensemble du paysage conformationnel du RXRα. Les données obtenues par simulation seront validées expérimentalement.

 

En résumé, le projet permettra de caractériser le paysage
conformationnel du RXRa, au delà des conformations identifiées par cristallographie, d’étudier l’effet de la phosphorylation sur la dynamique conformationnelle, et son rôle dans la régulation.

Compétences

 

Le projet s’adresse à des biologistes/bioinformaticiens, chimistes ou physiciens qui souhaitent développer des méthodes innovantes de simulation numérique et les appliquer à des problèmes d’intérêt biologique, dans un contexte pluridisciplinaire à l’interface théorie/ expérience. La connaissance du système UNIX/Linux, de bonnes compétences en programmation, ainsi que des connaissances en biologie structurale sont souhaitables.

 

Expertises

 

Le/la candidate développera une culture scientifique à l’interface biologiechimie- physique-informatique. Il/elle renforcera ses compétences pratiques en informatique et programmation, ainsi que dans l’utilisation de méthodes de pointe en simulation numérique et modélisation moléculaire. L’ensemble de ces
compétences permet d’envisager aussi bien une carrière industrielle (principalement dans l’industrie pharmaceutique, ou développement de logiciels) qu’académique.

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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