4 départements de recherche
750 employés
45 nationalités
55 équipes de recherche
16 lauréats ERC
260 publications par an
24000 m² de laboratoires

Soutenez-nous via

Fondation universite de Strasbourg

photo

Chef d'équipe

Jocelyn LAPORTE
jocelyn.laporte@igbmc.fr
Tel. : +33 (0)3 88 65 34 12

Les chiffres

49 équipes de recherche
125 chercheurs
71 post-doctorants
118 doctorants
186 ingénieurs & techniciens
9 masters
113 administratifs & services généraux 110 personnels ICS

Accès direct

Recrutement

Physiopathologie Et Approches Thérapeutiques Dans Les Maladies Génétiques Liées À L'Homéostasie Calcique

Reference : PhD Student

Publication de l'offre : 21 mars 2017

Directeur de Thèse : VALERIE BRUCKMANN

Dans le muscle squelettique, le calcium déclenche la contraction et agit comme un second messager contrôlant la croissance et la différenciation. L'altération de l’homéostasie du calcium est observée dans divers troubles musculaires, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas bien compris. La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) est un excellent modèle pour étudier la relation entre l'homéostasie du calcium et la pathologie musculaire. Ce trouble musculaire progressif implique une faiblesse et une douleur musculaire, et les biopsies montrent typiquement des agrégats constitués de tubules membranaires qui sont également considérés comme des caractéristiques secondaires dans différents troubles musculaires et s'accumulent dans le muscle normal avec l'âge.

 

Nous avons récemment identifié STIM1 comme le premier gène TAM, codant pour le senseur de calcium majeur du réticulum sarcoplasmique. STIM1 est également muté dans un phénotype multi-systémique appelé syndrome de Stormorken et impliquant TAM, miosis, thrombocytopénie, asplénie, ichtyose et dyslexie. Lors de l'épuisement du calcium réticulaire, STIM1 oligomérise et
active le canal d'entrée de calcium ORAI1 pour déclencher l'entrée de calcium extracellulaire et permettre le remplissage des stocks de calcium.

 

Ce mécanisme est connu sous le nom d'entrée de calcium stockage-dépendant (SOCE). Les mutations dans les maladies TAM/Stormorken mènent à un gain de fonction et à une augmentation anormale de l'entrée de calcium.

 

Le projet de doctorat vise à:
1) déchiffrer comment les mutations TAM / Stormorken dans STIM1 impactent sur l'homéostasie du calcium, la façon dont les agrégats tubulaires se forment, et dans quelle mesure ils ont un impact sur la fonction musculaire.


2) réutiliser des médicaments connus agissant sur l'homéostasie du calcium pour valider in vitro et in vivo la première approche thérapeutique pour TAM / Stormorken.

 


L'étudiant va ainsi :
-caractériser in vitro les voies cellulaires altérées dans ces maladies en utilisant des cellules transfectées et des cellules de patient disponibles au laboratoire, par imagerie confocale, mesure de calcium et biochimie.
-définir in vivo les mécanismes pathologiques conduisant aux maladies TAM / Stormorken en étudiant un nouveau modèle de souris STIM1 créé et disponible au laboratoire, par des analyses cliniques, histologiques, d'imagerie et moléculaires, y compris des tests relatifs au phénotype spécifique de Stormorken sur la rate, les yeux, et les plaquettes. L'étudiant analysera
spécifiquement le phénotype musculaire en évaluant la force musculaire et la coordination et en utilisant la microscopie électronique.
-cribler pour des médicaments qui améliorent les phénotypes in vitro et in vivo des maladies TAM / Stormorken. Nous avons déjà validé 3 paramètres qui mesurent l'altération de l'homéostasie du calcium due aux mutations STIM1 dans un système cellulaire. Les médicaments connus agissant sur l'homéostasie
du calcium et les canaux seront testés quant à leur efficacité pour sauver ces phénotypes in vitro; des données préliminaires ont déjà permis de présélectionner quelques composés. Ensuite, nous confirmerons l'efficacité des meilleurs composés in vivo dans notre modèle de souris STIM1 par des études dose-réponse.

 

Le présent projet de doctorat est pluridisciplinaire et devrait conduire à la caractérisation des mécanismes sous-jacents et suggérer des approches thérapeutiques pour atténuer ou inverser les maladies TAM / Stormorken.

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

Imprimer Envoyer

Université de Strasbourg
INSERM
CNRS

IGBMC - CNRS UMR 7104 - Inserm U 964
1 rue Laurent Fries / BP 10142 / 67404 Illkirch CEDEX / France Tél +33 (0)3 88 65 32 00 / Fax +33 (0)3 88 65 32 01 / directeur.igbmc@igbmc.fr