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Rogdi- Une Nouvelle Protéine - Avec Un Motif Leucine-Zipper- Régulant Le Développement Neurologique Et Orofacial

Reference : PhD Agnès Bloch

Publication de l'offre : 14 mars 2017

Les signaux guidant le développement craniofacial sont également utilisés pour la mise en place des fonctions sensorielles, motrices et cognitives. Des modifications de facteurs de transcription ou de protéines impliquées dans la
réparation de l’ADN sont à l’origine de malformations cranio-oro-faciale.

 

Notre laboratoire combine des approches de recherche clinique basées sur le génotypage et le phénotypage de patients présentant des anomalies du développement craniofacial et dentaire, rencontrées dans les maladies rares
(www.rarenet.eu) et de recherche fondamentale en particulier par l’étude de modèles murins reproduisant ces phénotypes (IGBMC/ICS). Nous explorons le rôle d’une nouvelle protéine, de fonction inconnue, contenant un motif leucine
zipper- ROGDI.

 

Des patients présentant une mutation du gène ROGDI à l’état homozygote (transmission autosomique récessive) sont atteints du syndrome de Kolschütter-Tonz qui combine épilepsie résistante au traitement, régression psychomotrice sévère et amélogenèse imparfaite. Nous avons créé une souris ransgénique modélisant cette maladie génétique.
La comparaison au niveau phénotypique des atteintes chez la souris et l’homme devrait permettre de mieux cerner la physiopathologie de la maladie et d’adapter sa prise en charge.

 

Le projet de thèse se concentrera sur l’analyse des mutants nuls et conditionnels en particulier dans le cerveau et les dérivés neurectodermiques voire ectomésenchymateux.
Pour comprendre les anomalies neurodégénératives et de l’émail, le doctorant mettra en place des études génomiques comparatives. Les interactions et partenaires de ROGDI seront analysés par des approches de RNAseq, ChipSeq et d’analyses bioinformatiques combinées. La validation physiologique et fonctionnelle de gènes identifiés par l’analyse transcriptomique s’effectuera par hybridation in situ, immunohistochimie et génétique fonctionnelle. La sélection de gènes/molécules cibles sera utile pour envisager une approche de sauvetage du phénotype (électroporation in utero, traitement pharmacologique de l’épilepsie). L’équipe Dolle/Krezel a une expertise reconnue dans le développement du système nerveux central et l’analyse des phénotypes de mutants par des études comportementales chez la souris, des traitements pharmacologiques et des analyses génomiques/transcriptomiques.

 

Compétences & aptitudes souhaitées

Motivation, capacité à interagir avec une équipe de recherche, intérêt pour les phénomènes du développement, sens de l’organisation, bases en techniques et/ ou principes de l’analyse de mutations en génétique humaine, de la biologie
moléculaire, de bioinformatique, intérêt pour l’observation et la micromanipulation d’embryons de souris.
Volonté de travailler en prise directe avec des problématiques de maladies rares et en coordination avec une équipe de recherche clinique.

Génétique humaine (recherche de mutations, exomes)
Génétique de la souris (suivi de lignées, génotypage, analyse de mutants). Embryologie moléculaire (prélèvements et analyse d’embryons, analyse par PCR, hybridation in situ, immunomarquages, tests beta-galactosidase). Biologie
moléculaire ‘classique’ (clonages PCR, qPCR) et appliquée à l’analyse du transcriptome (extraction d’ARN et contrôles de qualité, RNA-seq…). Cultures organotypiques et leurs manipulations (recombinaison, RNAi, in utero électroporation…).
Imagerie du petit animal (micro-CT). Bioinformatique

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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