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Mecanisme Moléculaire De La Méchanotransduction Endocardial À L'Origine De La Formation Des Valve Cardiaques

Reference : PhD Julien VERMOT

Publication de l'offre : 6 avril 2016

Chez les humains, les anomalies des valves cardiaques représentent 20-30% de toutes les malformations cardiovasculaires congénitales, avec une incidence de ≈2% dans toutes les naissances vivantes. Les origines des défauts sont multifactorielles, mais sont généralement
associées à des gènes importants pour le développement des valves cardiaques, tels que les facteurs de signalisation (Notch1, TGFß), et Filamin A (FLNA), une protéine d'interaction de l'actine.

Les forces générées dans le coeur sont significativement plus élevés que dans le système vasculaire. Par conséquent, les mécanismes moléculaires sous-jacents expliquant la mechanosensitivité des cellules endocardiques sont susceptibles d'être unique.

Le sujet de thèse à pour but d’identifier les canaux mécanosensibles agissant dans les cellules de l’endocarde.

La première partie du projet sera d'identifier les canaux mécanosensibles spécifiquement exprimés dans les REE au cours du développement cardiaque embryonnaire. Pour rechercher des canaux mécanosensibles spécifiquement exprimés dans les cellules endocardique in vivo, l'étudiant
effectuera une recherche par expression en utilisant l'hybridation in situ sur des embryons ZF à des étapes clés de la formation des valves cardiaques et chez les adultes. Les gènes sélectionnés avec seront soumis à des analyses par perte de fonction génétique et par la recherche de défauts phénotypiques associés à la formation de la valve cardiaque. En outre, l'analyse de l'expression des gènes sera effectuée sur des cellules
endocardiques isolée par FACS-isolé. Ces approches vont nous permettre d'attribuer un phénotype et mécanosensibilité potentiel aux récepteurs sélectionnés. La localisation subcellulaire des canaux identifiés sera déterminée par l'imagerie marqué par fluorescence avec des proteines de fusion après knock-in adapté à la microscopie électronique corrélative de lumière (Clem), qui offre une résolution nanométrique.

La deuxième partie sera de démontrer la mécanosensibilité des canaux identifiés in vivo. Une fois que les canaux mécanosensibles ont été identifiés, le doctorant démontrera leur sensibilité aux stimuli mécaniques utilisant des approches expérimentales pour générer un stimulus mécanique
directement sur les cellules endocardiques in vivo, en imitant les forces cellulaires générées dans le coeur. En mesurant l'influx de calcium en réponse à chaque stimulus mécanique, des approches expérimentales seront également utilisées pour mesurer la force nécessaire pour induire une signalisation intracellulaire.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Biologie moléculaire et cellulaire

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Imagerie quantitative du vivant

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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