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La Réparation De L’Adn Dans L’Hétérochromatine Du Centromere

Reference : PhD Evi SOUTOGLOU

Publication de l'offre : 6 avril 2016

Les cassures double brin à l'ADN (CDBs) sont parmi les lésions les plus rares, mais aussi les plus cytotoxiques. Elles affectent l'intégrité de l'ADN et sont à l'origine de l'instabilité du génome, des translocations chromosomiques, de la transformation cellulaire et du cancer. En conséquence, leur réparation efficace est essentielle. La réponse des dommages à l'ADN est une cascade complexe de processus qui a évolué de manière à permettre la reconnaissance des CDBs et l'activation des points de contrôle qui arrêtent le cycle cellulaire, permettant à la cellule de réparer les dommages avant de se diviser. La réparation de l'ADN se produit dans le contexte structurel de la chromatine: l'euchromatine et l'hétérochromatine. Cette dernière est très condensée et restreint considérablement, en conséquence, les possibilités d'accès et de modification de l'ADN. La réparation des CDBs survenant au sein de l'hétérochromatine représente donc un défi que les cellules doivent surmonter pour préserver
l'intégrité du génome.

Dans les cellules de mammifères, la kinase ATM semble jouer un rôle essentiel pour alléger les contraintes posées par le niveau de compaction de l'hétérochromatine. ATM phosphoryle le corépresseur KAP1 et déclenche son éviction de la chromatine. La dissociation de KAP1 résulte dans une relaxation chromatinienne locale qui conduit à une accessibilité accrue aux différents facteurs de réparation de l'ADN, facilitant ainsi la réparation des CDBs. Bien que ATM joue un rôle clé dans la réparation des CDB se produisant au sein l'hétérochromatine, les mécanismes sous-jacents sont mal compris et les complexes protéiques impliqués ne sont pas connus. Egalement, il n'est pas clair si le recrutement d'ATM à l'hétérochromatine est précédé, ou pas, par le remodelage de la chromatine menant à sa relaxation. De plus, il n'est pas connu si d'autres voies contribuent, et dans quelle mesure, à la réparation des cassures dans l'hétérochromatine.

Pour répondre à ces questions, nous avons développé un système cellulaire innovante qui nous permet de marquer par fluorescence les différentes structures hétéro-chromatiques dans les cellules vivantes et à provoquer le CDB de façon robuste et homogène uniquement au sein de l’hétérochromatine. Grâce à ce système, nous visons à étudier les voies de réparation provoquées dans l'hétérochromatine et identifier de nouveaux facteurs qui sont essentiels dans la réparation des lésions hétéro-chromatiques.

Nous utiliserons la microscopie confocale et la super-résolution, deux techniques de pointe pour étudier les voies de réparation d'ADN qui sont activées dans différents types d'hétérochromatine. Nous allons également utiliser des méthodes protéomiques quantitatives pour identifier de
nouvelles protéines qui sont impliquées dans la réparation des lésions survenant dans l'hétérochromatine.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Biologie moléculaire, biochimie,

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : CRISP/Cas9 technologie, Microscopie, microscopie super-résolution,

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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