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Identification Of The Molecular And Cellular Events Underlying Prednisolone-Induced Improvements Of Muscle Functions In Duchenne Muscular Dystrophy Patients

Reference : PhD Daniel METZGER

Publication de l'offre : 6 avril 2016

La myopathie de Duchenne (MD) est une maladie musculaire induite par la mutation du gène de la dystrophine, situé sur le chromosome X, qui code pour une protéine essentielle à l’intégrité de la membrane des cellules musculaires. La maladie est caractérisée par une faiblesse musculaire progressive touchant les muscles de l’appareil locomoteur, respiratoire, cardio-vasculaire et digestif.

Les glucocorticoïdes (GC) constituent les traitements les plus efficaces de la MD. Ils induisent une augmentation de la force musculaire et retardent la progression de la maladie, mais ne l’arrêtent pas. De plus, des traitements prolongés induisent des effets secondaires importants, dont l’hypertension
artérielle, l’obésité et le diabète. Certains analogues (e.g. la Prednisolone) ont un meilleur rapport bénéfice/risque que d’autres (e.g. la dexaméthasone), mais les mécanismes sous-jacents de ces effets différentiels ne sont pas connus.
Les GC exercent des effets pléiotropes en se liant au récepteur des glucocorticoïdes (GR), un membre de la famille des récepteurs nucléaires. Ils sont fréquemment utilisés pour traiter des maladies inflammatoires et auto-immunes, mais leur utilisation reste limitée en raison de leurs effets secondaires, notamment l’atrophie musculaire.

Comme les GC induisent à la fois une atrophie musculaire et des effets bénéfiques sur les fonctions musculaires des patients MD, l’identification des évènements moléculaires et cellulaires dans les muscles est d’une importance majeure pour augmenter l’efficacité des traitements de MD. Les souris Mdx, mutées pour le gène de la dystrophine, reproduisent certains aspects de la maladie humaine et constituent un modèle murin de MD. Il
a été proposé que l‘augmentation de force musculaire de ces souris par la Prednisolone serait causée par une diminution de l’inflammation et/ou du stress oxydant, ou une stimulation de la différenciation des myofibres. Certaines études ont suggérées que les bénéfices de la Prednisolone proviennent essentiellement de son effet immunosuppresseur sur les cellules T qui infiltrent les muscles.

Cependant, bien que diverses molécules immunosuppressives non stéroïdiennes diminuent l’inflammation chez les patients MD, ils n’induisent pas l’amélioration des fonctions musculaires
observées avec les GC, indiquant que les mécanismes primaires de l’amélioration clinique induite par la Prednisolone ne résultent pas d’effets immunosuppresseurs, et que GR exprimé dans les fibres peut y contribuer.

Ce projet consiste à comparer l’effet de la Dexamethasone et de la Prednisolone sur les muscles de souris de type sauvage et de souris mdx, afin d’élucider les évènements moléculaires et cellulaires induits sélectivement par ces composés, et d’identifier ceux contribuant à l’amélioration des signes cliniques de la MD, ainsi que ceux responsables des effets secondaires indésirables.
Les réseaux de gènes contrôlés par la Dexamethasone et de la Prednisolone dans le muscle squelettique seront déterminés en analysant les profils d’expression génique, et leurs cibles directes par séquençage massif de la chromatine immunoprécipitée à l’aide d’un anticorps dirigé contre GR.
Dans l’optique de préciser le rôle des cibles directes de GR dans la régulation de la masse musculaire, des expériences de gain et/ou perte de fonction in vivo dans le muscle squelettique seront réalisées chez des souris mdx. En parallèle, une analyse phénotypique de souris mdx où GR est sélectivement invalidé dans les cellules musculaires permettra d’étendre la compréhension du rôle de GR dans l’amélioration des signes cliniques observée chez les patients atteints de DMD traités à la Prednisolone.

Ainsi, cette étude devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et offrira de nouvelles perspectives pour établir des cribles afin d’identifier des médicaments améliorant le traitement de la MD.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le candidat aura des bases solides en biologie moléculaire et cellulaire, et en génétique, de très bonnes aptitudes pour le travail expérimental, et une forte motivation.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : La formation permettra d'acquérir de nombreuses approches et techniques, allant de la mutagenèse somatique conditionnelle ciblée chez la souris à des analyses moléculaires et cellulaires. Elle inclura également l'organisation du travail en équipe, la présentation orale de résultats et la rédaction de demandes de financements et de publications.

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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