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Bases Moléculaires Du Syndrome De L’X Fragile : Fonction De Fmrp Et Test D’Une Nouvelle Voie Thérapeutique Dans Le Modèle Murin

Reference : PhD Herve MOINE

Publication de l'offre : 6 avril 2016

Le syndrome de l’X fragile (FXS), la cause la plus fréquente de déficit intellectuel et d’autisme, est provoqué par l’absence de la protéine de liaison aux ARN, FMRP. L’absence de FMRP entraîne une traduction excessive de protéines neuronales ainsi que des défauts de maturation et de fonction des synapses glutamatergiques. Comprendre comment l’absence de FMRP conduit aux altérations synaptiques est un enjeu majeur pour
définir les bases moléculaires du FXS et identifier un traitement.
Nous avons récemment montré au laboratoire que FMRP s’associe majoritairement à l’ARNm de la diacylglycerol kinase Dgkk dans les neurones corticaux. Dgkk est un “master” régulateur qui contrôle l’équilibre entre la voie de signalisation du diacylglycerol et de l’acide phosphatidique.

Nous avons montré que FMRP est nécessaire à la traduction de Dgkk. L’absence de FMRP abolit l’augmentation d’activité Dgk dépendante des récepteurs au glutamate mGluR1, entrainant un excès de diacylglycerol et un défaut d’acide phosphatidique dans les neurones. L’inactivation de Dgkk dans les neurones provoque des anomalies des épines dendritiques, des altérations de la plasticité synaptique et des troubles comportementaux similaires à ceux observés dans le modèle murin FXS. A l’opposé, la surexpression de Dgkk dans les neurones FXS corrige leur défaut d’épines dendritiques.
L’ensemble de nos résultats soutient un modèle où FMRP, en contrôlant directement la traduction d’un master-régulateur, contrôle indirectement le contenu synaptique de deux lipides de signalisation qui impactent l’expression des protéines synaptiques et les propriétés de la membrane.
Nos résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension de la fonction de FMRP et identifient une nouvelle cible thérapeutique.

Ce projet vise à

1) définir le mécanisme de contrôle de la traduction par FMRP sur Dgkk en utilisant des systèmes de gène rapporteur dans les neurones basés sur nos données de CLIP,

2) déterminer les conséquences fonctionnelles de la dérégulation de Dgkk dans la souris et chez l’homme et démontrer que cette dérégulation est critique pour la condition FXS en utilisant des expériences de sauvetage dans la souris avec des vecteurs viraux exprimant Dgkk,

3) tester un agoniste des Dgk dans le modèle FXS souris qui pourrait représenter un nouveau moyen thérapeutique de traiter le FXS.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Bases solides en biologie moléculaire connaissances en neurosciences souhaitées mais non requises

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Techniques d’analyse d’expression de gènes (qRT-PCR, WB, …), Système de gène rapporteur, Ribosome profiling, CLIP-seq, Culture neurones primaires, Analyse in vitro d’interaction ARN-proteine, Mutagenese dirigee, utilisation de vecteurs viraux pour exprimer un gene d’intérêt dans les cultures neuronales et la souris.

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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