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Etudes Des Bases Moléculaires Du Cross-Talk Entre Le Récepteur Des Glucocorticoïdes Gr Et Des Partenaires Physiologiques

Reference : PhD Bruno KLAHOLZ

Publication de l'offre : 6 avril 2016

Les récepteurs nucléaires (RNs) représentent une famille de facteurs de transcription ligand-dépendants (48 chez l’homme) and la majorité possèdent un domaine N-terminal variable, un domaine de liaison à l’ADN (DBD) bien conservé et un domaine de liaison au ligand (LBD).

Plusieurs RNs ont une fonction dans le métabolisme et démontrent des effets régulateurs de l’immunité et anti-inflammatoires. Ceci est particulièrement vrai pour le récepteur des glucocorticoïdes (GR) qui potentialise des voies anti-inflammatoires et bloque l’activité de facteurs de
transcription clé de l’inflammation, tels qu’AP-1 et NF-κB. D’un autre côté, des molécules synthétiques ciblant GR, tels que la prednisone ou la déxamethasone, ont des effets secondaires néfastes sur le métabolisme, en particulier un risque de développement de diabète accru, de l’hypertension et des dégâts musculaires. Ceci limite leur utilisation clinique. PPARα appartient à la sous-famille des RNs PPARs qui sont impliqués dans l’homéostasie du glucose et des lipides. Outre l’effet de stimulation de l’oxidation des acides gras, les agonistes de PPARα (fibrates) possèdent des effets anti-inflammatoires intéressants. Un cross-talk fonctionnel entre GR et PPARα ayant été démontré in vitro et in
vivo, cela ouvre des perspectives pleines de promesses thérapeutiques pour l’amélioration des traitements anti-inflammatoires avec moins d’effets secondaires.

Le but du projet est l’analyse au niveau moléculaire des mécanismes de régulation de la transcription par GR par une approche de biologie structurale intégrative. Le sujet de thèse se focalisera sur la production et l’isolation de GR recombinant, sous forme native, complète ou tronquée au niveau des
différents domaines. D’autre part, des complexes de transcription endogènes basés sur GR seront isolés à partir de cellules eucaryotes, caractérisés par spectrométrie de masse et sujets à des études structurales par cryo-microscopie électronique (cryo-EM). Ces études permettront la connaissance de l’architecture moléculaire et l’organisation topologique du récepteur GR en complexe avec l’ADN, et au sein d’un complexe de régulation de la transcription. D’autre part, des complexes entre GR et PPAR seront assemblés et les régions d’interactions cartographiées. Les complexes seront caractérisés en solution en utilisant diverses techniques biophysiques, telles que l’ultracentrifugation analytique et la diffusion de lumière. Des études de cryo-EM seront entreprises permettant la reconstruction tridimensionnelle des complexes et l’analyse de leur topologie globale. En parallèle, des essais de cristallisation seront menés afin d‘obtenir des cristaux de complexe protéine/ADN pour des études de cristallographie macromoléculaire.

Le projet permettra d’obtenir des informations originales sur l’architecture des homodimères de GR et sur les mécanismes moléculaires du cross-talk entre GR and PPARα grâce à une combinaison de méthodes structurales et biophysiques. Ces résultats pourront à terme permettre le développement de nouvelles stratégies dans le traitement des maladies inflammatoires et avancer notre connaissance des mécanismes de régulation de la transcription chez les eucaryotes.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le projet étant interdisciplinaire (approche par biologie structurale intégrative, nous pouvons accueillir un/une étudiant(e) venant de différents types de Masters, y compris biochimie, biologie moléculaire, bio-informatique, chimie, médecine, physique ou
mathématique, dès lors que le/la candidat(e) est ouvert(e) à l’apprentissage de nouvelles technologies. Le cas échéant, et selon la formation du candidat, l’équipe d’accueil fournira une formation complémentaire.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Biochimie et caractérisation biophysique des échantillons, enregistrement d’images à l’aide du nouveau microscope électronique cryo récemment installé, traitement d’image, cristallisation et détermination de structure par cristallographie, intégration des données fonctionnelles.

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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