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Etude Structure-Fonction Du Ribosome Humain

Reference : PhD Bruno KLAHOLZ

Publication de l'offre : 6 avril 2016

Le ribosome est une machinerie moléculaire qui traverse différentes phases, notamment l’initiation, l’élongation et la terminaison de la traduction des ARN messagers. La synthèse des protéines qui est catalysée par le ribosome est régulée par des facteurs protéiques qui se lient au ribosome de façon transitoire lors ces différentes phases. Au cours des dernières années, les structures tridimensionnelles de divers ribosomes
bactériens ont été déterminées, ainsi que de certains eucaryotes, soit par cristallographie aux rayons-X soit par cryo microscopie électronique (cryo-EM).

Tout récemment, notre équipe est parvenue à purifier le ribosome humain sous forme très homogène et de déterminer sa structure tridimensionnelle à ~3 Å de résolution par cryo-EM (Khatter et al., Nature 2015) ce qui représente une avancée scientifique et technique. La structure donne des informations inédites sur l’architecture détaillé du ribosome humain allant jusqu’au niveau de la visualisation des positions et conformation
des chaines latérales des nucléotides et acides aminés des ARN et protéines ribosomales. Ceci ouvre un champ inédit de possibilités d’étude des mécanismes moléculaires de la synthèse des protéines dans le corps humain.

Deux questions clefs se posent et feront l’objet des études menées dans le cadre du projet de thèse:

(i) quel est la base de la spécificité des interactions de ligands comme les antibiotiques qui permet de distinguer la
cible bactérienne de la cible non-souhaitée humaine qui peut être vecteur d’effet secondaires lors de traitements anti-infectieux, et

(ii) quels sont les mécanismes de régulation par des facteurs protéiques qui se lient au ribosome humain.

L’étude comprendra la préparation biochimique du ribosome et des facteurs, la reconstitution et caractérisation biophysique des complexes du ribosome humain et la détermination de la structure atomique par des méthodes de pointe (cryo microscopie électronique à haute résolution installée sur site, traitement d’image et reconstruction 3D de particules isolées, et affinement du modèle atomique par des méthodes d’affinement de structure utilisées en cristallographie, comme mis en place et décrit dans la publication Khatter et al., Nature 2015).

Ceci permettra de mieux comprendre le fonctionnement du ribosome humain et aura des retombés pour le développement d’antibiotiques. Le projet bénéficiera des plates-formes technologiques de Biologie Structurale et Génomique disponibles dans le cadre des infrastructures hébergées au nouveau Centre de Biologie Intégrative à l’IGBMC.

- COMPETENCES SOUHAITEES : Le projet étant interdisciplinaire (approche par biologie structurale intégrative, nous pouvons accueillir un/une étudiant(e) venant de différents types de Masters, notamment biochimie, biologie moléculaire, bio-informatique, chimie, médecine, physique ou mathématique, dès lors que le/la candidat(e) est ouvert(e) à l’apprentissage de nouvelles technologies.

- EXPERTISES QUI SERONT ACQUISES AU COURS DE LA FORMATION : Biochimie et caractérisation bio-physique des échantillons, enregistrement d’images à l’aide du nouveau microscope électronique cryo récemment installé, traitement d’image, affinement de modèles atomiques par des méthodes utilisées en cristallographie, intégration des données fonctionnelles.

Votre candidature

Date limite de candidature : 31 décembre 2016

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